血小板活化在慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压中的作用研究

The Role of Platelet Activation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Complicated with Pulmonary Hypertension

摘要: 慢性阻塞性肺疾病是一种以气流持续存在受限的慢性呼吸系统疾病，存在气道受限不可逆、高患病率、高死亡率等特点，是我国常见的呼吸系统疾病。当慢性阻塞性肺疾病呈进行性发展时，往往伴随肺动脉高压的形成，这严重的危害了患者的生命健康。近年来有研究发现，体内血小板的活化可影响慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压的发生发展，例如血小板活化因子PAF、PF4、CD62P，影响血小板活化的因素等。本文就血小板活化对慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压的影响作一综述，为临床治疗提供新思路。

Abstract: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a chronic respiratory disease characterized by persistent airflow limitation. It has the characteristics of irreversible airway limitation, high mor-bidity and high mortality. It is a common respiratory disease in my country. When chronic obstruc-tive pulmonary disease develops progressively, it is often accompanied by the formation of pulmo-nary hypertension, which seriously endangers the life and health of patients. In recent years, stud-ies have found that platelet activation in vivo can affect the occurrence and development of chronic obstructive pulmonary disease complicated with pulmonary hypertension, such as platelet activat-ing factors PAF, PF4, CD62P, and factors affecting platelet activation. This article reviews the effect of platelet activation on chronic obstructive pulmonary disease complicated with pulmonary hyper-tension, and provides new ideas for clinical treatment.

1. 引言

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一种常见的慢性呼吸系统疾病，因肺结构性异常和气道不可逆性气流受限，常伴有咳嗽、咳痰、呼吸困难等临床症状，严重者可伴有肺动脉高压、呼吸衰竭等并发症的发生。当今COPD全球患病率高达3.91%，将近4亿人患有COPD，在全球慢性病死亡率中排名第三 [1]。我国约有1亿人患有COPD，且逐渐呈年轻化趋势，20岁以上患病率可达8.6%，而大于40岁的患病率达到了13.7% [2]。肺动脉高压(pulmonary hypertension, PH)是COPD常见的并发症，COPD合并PH的患者早期仅可出现血流动力学改变，而晚期会出现呼吸困难和心功能衰竭等临床表现 [3]。因COPD长期慢性的低氧血症和气道炎症等造成肺部血管损伤、收缩、形成血栓和重塑，引起了血管内压力增高，进展成了PH [4]。血小板的活化、凝集形成动脉血栓，导致肺动脉管腔进行性狭窄、闭塞，加速了COPD合并PH的形成过程 [5]。本文就血小板活化对慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压的影响作一综述，为临床诊断和治疗提供新思路。

2. 血小板活化

血小板是无核的小(直径2~4 μm)血细胞，在人类健康以及各种病理过程的发展中具有典型的作用，它们的寿命从7到10天不等，最终被脾脏和肝脏清除。血小板生理病理性变化是造成心血管疾病主要因素之一，其活化的过程是多步骤的，涉及许多因素，血小板活化需要由粘附蛋白和可溶性激动剂的血小板受体启动的细胞内信号转导，活化信号在血小板止血和血栓形成中的功能中起关键作用 [6]。血小板的活化可由全身炎症、氧化应激状况或低氧血症等因素影响，当血小板聚集的级联反应开始时，会导致其化学介质释放并产生内皮损伤，反应性血小板细胞含有α和δ颗粒，α颗粒储存大量血小板生长因子(platele growth factor, PGF)、血栓素A2 (thromboxane A2, TXA2)等血管活性物质，以及许多细胞因子 [7]。受伤的内皮细胞成为血栓形成的焦点，随后吸引越来越多的血小板并开始释放大量血管活性物质，引起肺血管收缩、平滑肌细胞增殖和肺重塑 [8]。因此，血小板通过不同的作用机制参与了PH的病理生理过程。

2.1. 血小板因子

血小板激活因子(PAF)是一种广泛活性的磷脂衍生的介质，可在与PAF受体结合后诱导血小板的活化 [9]。PAF由多种细胞类型合成和分泌，然后通过酶PAF乙酰水解酶快速水解和降解为无活性代谢物溶血 [10]。PAF在体内可发挥“信号传递”的作用，在多种炎症中都具有确定的作用，除了在血小板聚集和激活中的作用外，PAF还导致过敏性和非过敏性炎症性疾病，如过敏反应、败血症、心血管疾病等 [11]。PAF与其血小板活化因子乙酰水解酶(PAF-AH)参与了COPD相关PH的炎性反应。耑冰等 [12] 通过研究对比不同组别患者的血清，发现当COPD合并有PH时，患者血中PAF会明显升高，健康组中PAF-AH明显高于疾病组，疾病组经治疗后PAF下降，PAF-AH升高，这表明血液中PAF可能分别作为致炎因子促进了COPD急性加重期及COPD相关PH，而PAF-AH抗炎因子可通过水解PAF减弱炎性作用，两者比例失衡可能参与了COPD相关PH的形成或加重过程。高笑语 [13] 等研究发现，相对于普通COPD急性加重期，CDPD合并PH急性加重期中患者血清中PAF明显升高，通过抗凝治疗，CDPD合并PH急性加重期患者血清中PAF的水平浓度可以被明显抑制，这说明PAF可作为评估CDPD合并PH急性加重期的潜在因子。虽大多研究表明血清PAF对PH的影响明确，但也有报道称，两者之间并非线性相关，PAF在COPD相关PH的形成中可能存在一定的作用，但PH并不随着体内PAF的升高而增加。

血小板因子4 (PF4)是CXC趋化因子家族的成员，在凝血、炎症和组织修复的相关过程中发挥重要的生理作用，其在巨核细胞中合成并储存在血小板α颗粒中，是α颗粒在血小板活化时释放的最丰富的趋化因子，具有多种促血栓形成功能 [14]。当血小板被激活时，PF4会以更高浓度从α颗粒中释放出来，尤其是在血管壁损伤附近，这种过量的PF4可以通过将血小板和内皮结合在一起以及通过激活携带组织因子的单核细胞来促进血栓形成 [15]。血小板可以通过血小板因子4，促进血小板激活和形成血小板聚集体，从而有助于COPD的发展，以及缺氧信号通路的调节，PF4因子可在COPD急性加重期明显增加，促进血小板异常活化，加重患者病情变化 [16] [17]。目前对于PF4在COPD合并PH疾病中的调节机制尚不明确，需要大量的实验进行验证。

血小板P选择素(CD62P)是一种糖蛋白，储存在血管内皮细胞和血小板α颗粒的Weibel-Palade小体中，活化的CD62P是一种在血小板表面表达的跨膜蛋白 [18]。在血小板活化过程中，细胞膜表面CD62P的表达显着增加，同时伴随着血浆可溶性CD62表达水平的升高，在血小板的起始、形成和扩增中起重要作用。研究发现，血小板活化后10分钟达到浓度峰值，可作为评估血小板活化状态和血栓形成的特异性标志物 [19]。COPD的发展会伴随CD62P增高，在急性发作期，血清CD62表达显著增加，检测CD62P含量，有助于早期发现和临床干预治疗COPD患者可能存在血栓前状态(PTS) [20]。CD62P的增高参与了COPD相关PH的发展过程，王道峰等 [21] 研究发现，在合并PH及低氧血症的COPD患者血清中，CD62P会明显增高进而促进血小板活化程度，不仅如此，CD62P的增高还可加快COPD发作的频率。血小板CD62P对COPD合并PH的诊断、病情评估、治疗等都具有一定的临床应用价值及潜力。

2.2. 血小板活化因素

平均血小板体积(MPV)是反映其活性的血小板指数之一，是一种简单易行的预测血小板功能障碍的方法，可通过过量生产和小尺寸形成，或通过大尺寸生产不足。MPV能为许多病理状况的病程和预后提供重要信息，如心血管疾病、呼吸系统疾病、糖尿病和肿瘤性疾病等 [22]。在伴有炎症的呼吸系统疾病中可观察到血小板大小的差异，如肺结核病中观察到反应性血小板增多症，其中血小板计数和大小的增加与炎症强度有关 [23]。研究表明，MPV可作为一个动态变化的指标，在稳定型COPD患者中升高，在COPD急性加重期患者中明显下降，进而作为评估COPD严重程度的指标 [24]。最近国外有研究报道，MPV作为血小板活性的标志物，在COPD合并PH的患者中增高，且与PH严重程度呈正相关，这表明在COPD患者的治疗和管理中可以考虑MPV的变化 [25]。

血小板分布宽度(PDW)是反应血液内血小板体积异质性的指标，以测得的血小板体积大小的变异系数表示，可表明血小板大小的变化并增加血小板的活化 [26]。此外，PDW和MPV一样都可以通过常规使用的血细胞计数器轻松检测。有研究发现PDW的变化会影响COPD的发展，PDW升高的患者中FEF 25-75和PEF值显着降低，并增加了COPD患者死亡的风险，PDW的改变可能激活了血小板的功能来促进疾病的发展，例如产生炎症 [27]。PDW的改变可影响COPD相关PH的发生。韩静等 [28] 研究发现，对比单纯COPD的患者，PDW在COPD合并PH的患者中明显升高，且随着患者肺动脉压程度增加，PDW水平呈明显正相关上升趋势。而在另一项关于COPD合并肺心病(PHD)的研究中发现，PDW在COPD合并PHD的患者中未明显增高，不能作为预测COPD合并PHD的指标 [29]。PDW的增高可能影响了PH的变化，而未影响PHD的幻化，这可能是因为PHD虽与PH的发生相关，但PH的增高不能完全带表肺心病的发生。

3. 结语

综上所述，血小板的活化水平影响了COPD的进展也影响了PH的发生，通过研究多种血小板活化的因子和因素有助于深入了解COPD合并PH的危险因素。笔者认为，充分了解及研究血小板活化在COPD合并PH中的作用，可指导临床进行相关专项治疗，进而更好地缓解患者病情变化。

NOTES

^*通讯作者。