IgA肾病的诊治进展

Advances in Diagnosis and Treatment of IgA Nephropathy

摘要: 截至目前研究表明，免疫球蛋白A肾病(IgA nephropathy, IgAN)仍然是最常见的原发性肾小球肾炎，是慢性肾脏疾病的主要原因，或进展为终末期肾脏病。如今，肾活检仍被认定为诊断IgAN的“金标准”，表现为IgA肾小球沉积为主，通常伴有局部细胞增殖和基质扩张。目前IgAN发病机制尚不清晰，临床上应用的治疗方案尚未统一。本文主要就当前IgAN诊治与预后进行综述。

Abstract: Immunoglobulin A nephropathy (IgAN) remains the most common primary glomerulonephritis and the leading cause of chronic kidney disease or progression to end-stage renal disease. Today, renal biopsy is still recognized as the “gold standard” for the diagnosis of IgAN, showing predominantly IgA glomerular deposition, often accompanied by local cell proliferation and stromal expansion. At present, the pathogenesis of IgAN is still unclear, and the clinical treatment has not been unified. This article mainly reviews the current diagnosis, treatment and prognosis of IgAN.

1. 引言

截至目前研究表明，免疫球蛋白(Ig) A肾病(IgA nephropathy, IgAN)仍然是最常见的原发性肾小球肾炎，一项来自美国的单中心研究表明，亚洲或太平洋岛屿血统的人比美洲土著人有更高的IgAN发病率 [1] [2] [3]。据报道，在所有肾活检诊断中，亚洲人的患病率最高，为30%~60% [1]。同时它也是慢性肾脏疾病的主要原因，在确诊后约20年，高达40%的患者进展为终末期肾脏疾病 [4]。如今，肾活检仍被认定为诊断IgAN的“金标准”，如果结果可能影响诊断、治疗计划或估计预后，应重复进行肾活检 [5]。IgAN的肾活检的特点是以IgA肾小球沉积为主，通常伴有局部细胞增殖和基质扩张 [4]。目前IgAN准确的发病机制尚不清晰，临床上应用的治疗方案尚未统一。在本文中，我们主要就当前IgAN的诊治与预后进行了综述。

2. IgA肾病的发病机制

根据既往研究来看，普遍认为IgA1 (Galactose-deficient IgA1, Gd-IgA1)的异常糖基化在IgAN的发病机制中起着重要作用：IgAN患者通常具有遗传决定的循环中IgA1水平升高，铰链区有半乳糖缺乏的O-糖链。然而，这种糖基化异常并不足以引起肾脏损伤，还需要针对异常糖基化O-连接铰链区聚糖的循环抗体的合成，以形成免疫复合物，这些免疫复合体激活系膜细胞，诱导细胞外基质、细胞因子和趋化因子的增殖和分泌，从而导致肾脏损伤 [6]。通过对以往报道的全基因组关联研究(Genome-Wide Association Studies, GWAS)的单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphism, SNP)的系统回顾，我们发现多个SNP与亚洲人对IgAN的易感性有关，涉及适应性免疫(DPA1.DPB2、DQB1.DRB1、PSMB8和PSMB9)、天然免疫(CARD9、PADI4、VAV3和DEFA)、补体激活(CFH、CFHR1-CFHR3和ITGAX-ITGAM)和粘膜免疫(HORMAD2) [1]。IgA主要存在于肠道、泌尿生殖系统、呼吸道、唾液、母乳和泪液的粘膜层中。在胃肠系统中，IgA起源于胃肠相关淋巴组织的滤泡B细胞，包括Peyer’s补片和肠系膜淋巴结。这种分泌的IgA在保护粘膜表面免受微生物入侵方面发挥着重要作用 [4]。

3. IgA肾病的病理分型

如今，肾活检仍然被认为是诊断评估肾小球疾病的“金标准”。既往研究中，有关IgAN的病理分型大致分为：Lee分级、Hass分级与牛津分型。其中，Lee分级和Hass分级的讨论较为统一。自2009年牛津分型发表以来，MEST评分越来越多地应用于临床实践。在2016年修订的新版牛津分型分类中，有研究发现新月体可预测肾功能预后不良，故建议将C (新月体)加到MEST评分中。当前确定为肾小球系膜细胞增生(mesangial hypercellularity, M)、内皮细胞增生(endocapillary hypercellularity, E)、肾小球节段性硬化或粘连(segmental glomerulosclerosis or adhesion, S)、肾小球萎缩或肾间质纤维化(tubular atrophy/interstitial fibrosis, T)及新月体(crescent, C)，即MEST-C分类。其中，M、E、T延续2009年制定评分，在不改变S1定义的前提下，报告所有S1病变时增加“节段性硬化伴/不伴足细胞肥大/尖端病变”。并且支持将新月体评分C0 (无新月体)、C1 (至少1个但<25%的肾小球出现新月体)、C2 (至少25%的肾小球出现新月体) [7]。

4. IgA肾病的诊断

目前普遍认为，肾活检仍然是诊断评估肾小球疾病的“金标准”，甚至必要条件下为明确诊断，需重复进行肾活检。IgAN肾活检的特点是以IgA肾小球沉积为主，通常伴有局部细胞增殖和基质扩张。在常规免疫荧光显微镜检查中，确定的病理学特征是IgA作为肾小球系膜区免疫沉积物中的显性或共显性免疫球蛋白。反复可见血尿伴发热性疾病是IgAN的显著临床特征，在儿童和年轻人中尤其常见，而镜检性血尿或伴有不同程度的IgA肾小球沉积 [4]。然而由于肾活检是一种有创操作，可能会导致血尿、疼痛和肾周血肿，甚至感染、大出血等严重并发症，检查费用较高，也很难在我们理想状态下对同一患者进行重复肾活检 [8] [9]。由于IgAN患者早期诊断对预后有影响，因此，亟需非侵入性生物标记物用于临床快速诊断。目前尚未统一准确的无创诊断方案，研究无创指标仍是热点问题。国内学者黄勇等学者 [10] 报道：无论是血清IgA还是IgA/C3值，在诊断IgAN方面均有较高的诊断价值，但研究中发现不同Lee’s分级的IgA肾病患者中，IgA、C3和IgA/C3比较差异无统计学意义，这也说明在判断分级及严重程度方面存在一定的局限性。谢伟基等学者 [11] 研究表明：IgA/C3比值在原发肾小球疾病中具有诊断及鉴别诊断意义，且治疗后IgA/C3比值降低是IgAN患者病情好转的预测因子。王雪等学者 [9] 研究得出：血清IgA/C3 值对IgAN诊断具有一定价值，可以一定程度上辅助临床诊断。但在判断疾病严重程度方面，其与病理改变程度及尿蛋白水平的关系仍存在较大争议。2012年，国内有学者研究发现：尿甘露糖结合凝集素(MBL)水平越高，IgAN患者肾脏损害越重，肾脏预后越差，因此得出，尿MBL可以作为评估IGAN严重程度和预测其进展的可靠的无创性生物标志物 [12]。目前有关尿MBL相关研究数量较少，其准确性仍待进一步研究。而多普勒超声也是肾脏疾病临床诊疗过程中最常用的无创性辅助检查。剪切波速(SWV)是声辐射力脉冲(ARFI)成像中的一项重要参数，目前被广泛应用于定量分析生物组织及其病变的弹性特征，SWV越大，表示组织弹性越好 [13]。胡巧等学者 [14] 研究发现：发现SWV值与IgAN的M、T病变有关，且对于T病变的分级有诊断价值(T1、T2分级AUC值分别为0.734和0.897)。ARFI成像与常规超声相结合可提高IgA肾病的诊断水平，并可作为无创性诊断IgA肾病的辅助指标。

5. IgA肾病的治疗与预后

5.1. 非免疫疗法

2021年改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO)临床实践指南指出——没有足够的证据支持使用牛津分类来确定何时开始任何糖皮质激素治疗，同时也支持2012年版本观点，即IgAN管理的主要重点仍然是多方面优化支持治疗，包括尽可能耐受或允许的RAS阻断、血压控制、心血管风险最小化、坚持生活方式建议。我们应把治疗目标设定在蛋白尿减少到1 g/d以下，这也是是IgAN患者肾脏预后改善的替代标志 [5]。既往研究表明，RAS抑制剂通过抑制肾素–血管紧张素–醛固酮系统，不仅能降低血压，也能有效减少尿蛋白，也因此成为IgA肾病的一线治疗用药。Cheng等人 [15] 对ACEI和ARB联合治疗IgAN患者的疗效进行了荟萃分析，发现这些患者的日常蛋白尿显著减少，比单独ACEI/ARB治疗更有效，患者发生高钾血症的风险并未见明显增加，然而，由于现有的数据不足以评估疗效和危害，故对肾脏的长期影响与安全性仍有待证实。Ji等人 [16] 在一项荟萃分析中得出，ACEI/ARB显著减少了每日蛋白尿，能显著降低SBP和DBP。但GFR在实验组和对照组之间的差异无统计学意义。提示ACEI/ARB可减少蛋白尿，但不能改善肾小球滤过功能，蛋白尿与IgAN的进展和预后密切相关，减少蛋白尿与肾脏存活率显著相关。

5.2. 新型治疗

当前公认的IgA肾病治疗主体仍为优化的支持治疗，因此对于免疫抑制治疗仍存在较大争议。KDIGO临床实践指南目前认为如果患者的蛋白尿 > 0.5克/天(1B分级)，无论是否患有高血压，都应进行RAS阻断治疗。如果蛋白尿在至少9 0天的优化支持治疗中保持在0.75~1 g/d以上，则患者肾功能进行性丧失的风险很高，可以考虑进行6个月的糖皮质激素治疗(2B级)。除糖皮质激素外，其他免疫抑制疗法不推荐用于治疗IgAN，包括硫唑嘌呤、环磷酰胺(快速进展的IgAN除外)、钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)和利妥昔单抗。霉酚酸酯(MMF)在非中国人的IgAN患者中不推荐使用，而在中国人的患者中可以作为糖皮质激素的非激素剂使用。如果考虑免疫抑制，应与患者详细讨论每种药物的风险和益处，认识到EGFR < 50 mL/min/1.73m²的患者更有可能出现不良治疗效果 [5]。Tian等人 [17] 通过一项随机对照试验的荟萃分析，对IgAN患者进行至少五年的随访发现，免疫抑制治疗IgAN与支持治疗相比，可将ESRD的风险降低至少70%。同时，根据结果，免疫抑制治疗也降低了肾功能恶化的风险的80%以上，提示免疫抑制治疗在远期疗效方面可能具有明显优势。Gao等人 [18] 通过一项前瞻性研究得出HCQ能有效减少IgAN患者的蛋白尿，但仍需要进行长期随访的大型随机对照研究来证实。Bengt等人 [19] [20] 通过研究发现，使用一种新型的糖皮质激素布地奈德口服靶向释放制剂(TRF budesonide) 16 mg/天，加上优化的RAS阻滞剂，可以减少IgA肾病患者的蛋白尿。这一效应表明，未来进展为终末期肾病的风险降低。Ya-zi Yang等学者通过一项病例对照研究得出，对于被认为是羟氯喹(HCQ)而不是皮质类固醇治疗的IgAN患者，HCQ在6个月以上的抗蛋白尿效果可能略逊于皮质类固醇。然而，HCQ治疗比皮质类固醇治疗安全得多 [21]。一项回顾性的队列研究招募了90例同时接受HCQ治疗以及最优化的RAS抑制剂治疗的IgAN患者，并通过倾向评分匹配了90例仅接受RAS抑制剂治疗的患者作为对照，结果表明HCQ疗法对IgAN患者有显著的抗蛋白尿作用。但仍需进一步的研究来证实HCQ的肾脏保护作用，并调查其长期疗效和安全性 [22]。随着众多学者们对IgAN的研究，让靶向治疗也成为可能。当前针对IgAN的靶向治疗案大多基于发病机制开展，即针对T细胞、B细胞及补体的治疗。增殖诱导配体(APRIL)和B细胞活化因子(BAFF)在IgAN发病机制中的作用已成为广泛研究的课题。鉴于它们在B细胞活化中的重要作用，靶向BAFF和APRIL治疗IgAN是一种合理的治疗方法。多项研究已经阐明了APRIL拮抗通过减少IgA肾炎小鼠模型中IgA的产生而发挥的积极作用 [19]。羟氯喹(HCQ)是一种抗疟药，通过减少循环活化的免疫细胞(包括表达TLR的细胞减少、分泌IFN的树突状细胞减少、细胞因子(包括IFN-α、IL-6和TNF-α)的产生减少)而对免疫活化产生显著影响。

6. 风险预测模型

目前基于IgA肾病的研究仍在继续，近几年有多位学者对其进展为终末期肾病的风险进行预测分析。在我国，Xie等人 [23] 通过对2155例IgAN患者进行多中心回顾性队列研究，以患者进展为终末期肾病为结局，建立并验证了两个风险模型用于预测新诊断的IgAN患者的终末期肾病，即基于客观临床变量的临床方程(CLIN方程)与临床变量和组织学变量联合方程(CLIN-PATH方程)。文章指出，在将这些公式广泛应用于临床之前，需要在更多种族多元化的患者中进行前瞻性评估，以确认其在中国以外的普适性。一项国际上的大型多中心研究中，共包含了来自欧洲、北美、中国、日本等多个国家的3927名IgAN患者，在这项研究中，临床模型包括EGFR、血压和活检时的蛋白尿等相关指标，完整模型2还包含种族特征或民族特征。该研究证明了2个完整的预测模型是准确的，并验证了在多种族队列中预测IgAN疾病进展和患者风险分层的方法，并附加应用于临床试验设计和生物标志物研究 [24]。

7. 小结与展望

综上所述，目前对IgAN的发病机制尚未得出统一定论，在诊断方案上还是首选肾穿刺活检作为“金标准”，当前公认的主体仍为优化支持治疗，新兴的靶向治疗方案仍需进一步探索，我们需要更多大样本、随机对照、多中心临床试验来进一步评估药物疗效、明确使用剂量与方案，同时对风险评估及预后有更统一的定论，从而为患者提供更好的生活质量。

NOTES

^*通讯作者。