硼中子俘获治疗新技术的研究进展

Progress of New Techniques in Boron Neutron Capture Therapy

摘要: 硼中子俘获治疗(Boron Neutron Capture Therapy, BNCT)是中国散裂中子源(China Spallation Neu-tron Source, CSNS)首个直接转化的产业化项目，是一种利用中子射线选择性杀伤肿瘤细胞的全新放射疗法，能有效杀死癌细胞而不损伤周边组织，具有安全性高、定位精准、价格低廉、治疗效果显著等优点，已能成功治疗脑胶质瘤、皮肤恶性黑素瘤等多种肿瘤。现就目前国内外硼中子俘获治疗新技术的研究进展作一综述。

Abstract: Boron neutron capture therapy is the first direct transformation industrialization project of China spallation neutron source. It is a new radiotherapy that uses neutron rays to kill tumor cells selec-tively and effectively without damaging surrounding tissues. With the advantages of high safety, precise positioning, low price, and remarkable curative effect, it has been able to successfully treat a variety of tumors such as glioma and skin melanoma. This article will review the recent progress of new techniques in boron neutron capture therapy at home and abroad.

1. 引言

硼中子俘获治疗是目前最新的细胞内靶向疗法。其原理主要是硼化合物(与肿瘤细胞的亲和力强，进入人体后能迅速聚集到肿瘤细胞中)俘获通过中子源装置产生的中子，进而在肿瘤细胞内发生局部核反应，释放a粒子和锂离子，这些反应产物具有很高的线性能量转移特性，在单位路径中的线性能量传递 > 150 KeV/μm [1] ，足以在肿瘤细胞内部对肿瘤细胞产生致死效应 [2] ，同时它们也具有射程短的特点，在组织中的射程 < 10 μm (相当于1个细胞的直径)，因此可以实现在细胞水平高选择性地杀死肿瘤细胞，而对未被硼化合物定位的肿瘤周边组织破坏极小，即相对于传统放射疗法具有更精准的靶向性 [3] [4] 。目前应用广泛的中子源包括同位素放射源和低能加速器源、反应堆、医院中子照射器(In Hospital Neutron Irradiator-mark 1, IHNI-1)及散裂源 [5] [6] 。而随着中国散裂中子源的研制成功，意味着我国也拥有了强流质子加速器驱动的高通量脉冲中子源，基于CSNS的BNCT将会开创我国肿瘤治疗的新时代。本文就硼中子俘获治疗的技术装备及原理、技术优势以及国内外临床研究进展作一综述。

2. 技术装备及原理：CSNS

CSNS是我国第1台、世界第4台通过高能量质子束流轰击钨靶产生强流中子，并利用其进行物质微观结构和运动研究的科学装置。CSNS向全球用户开放，为全球的材料科学技术、生命科学、资源环境、新能源等学科的基础研究和高新科技的研发提供了强力的手段 [7] [8] 。散裂中子源的原理主要是利用加速器将质子加速后，使质子束流能量提高到最终能量，高能量质子束流进一步轰击金属锂或钨靶，从而发生散裂反应，每颗质子可以散裂出20~30个中子，中子经过慢化后形成超热中子，供科学家开展实验研究 [5] 。散裂中子源的优势在于对轻元素非常敏感，适用于研究含有大量碳、氢、氧、氮等轻元素的物质的微观结构；由于它本身具有磁矩，可以与物质中的电子和原子核的磁矩相互作用，从而直接探测各种超导材料和磁性材料的磁性；由于它穿透能力强，可以给文物、生物或者精密设备拍照，从而无损地观测到其内部情况，进行考古和其他相关科学研究等。近年来，人们发现散裂中子源除了用于科学研究外，还能用于治疗许多癌症。

3. 技术优势

1) 由于BNCT定位精确、靶向性强，可以克服肿瘤因人体呼吸等运动而发生形变与位移(定位困难)的难题，对弥散型肿瘤也有更强的杀伤力 [3] 。

2) 中子发生俘获反应后，释放出的a粒子和锂离子在生物组织中的射程短，约为9 μm和5 μm，均小于肿瘤细胞直径(约为10 μm)，因此可以杀死单个肿瘤细胞，而不影响周围正常细胞及健康组织 [3] 。

3) 核反应释放的带电粒子可以损伤细胞DNA、蛋白质及各种生物膜等，使肿瘤细胞功能紊乱、丧失，从而更有效地抑制肿瘤复发 [9] 。相关临床研究显示：1例头颈癌患者经BNCT后，随访6个月无复发迹象 [10] ；1例颧骨鳞状细胞癌患者接受BNCT后，随访6个月没有肿瘤残留及复发的迹象 [11] ；日本学者报道了1例恶性外周神经鞘瘤患者接受2次BNCT，随访2年无复发 [12] 。

4) 与质子、离子等粒子相比，在同等能量下中子的穿透能力更强，为深部癌症的治疗带来可能 [13] 。

5) 中子的使用成本相对低廉 [14] ，对病人造成的负担也相对小，根据现有的病例，每例患者仅需1~2次照射即可完成治疗，每次照射时间仅为30分钟。

4. 国外临床研究进展

BNCT技术俨然是目前国内外最前沿的抗癌治疗技术，其发展历经了理论发展阶段(1936~1950年)、尝试失败阶段(1951~1970年)、取得初步成效阶段(1971~2010年)以及加速器BNCT逐步兴起阶段(2011年至今)。1936年，美国生物物理学家Locher [15] 发表了一篇关于BNCT的生物学效应和治疗可能性的文章，并首先提出了BNCT的概念及基本原理。1940年，美国学者Kruger [16] 和Zahl等 [17] 报道了应用BNCT的动物实验，发现硼积聚的肿瘤组织被中子照射后产生了明显坏死。1951年至1961年间，Sweet等在美国布鲁海文国家实验室进行了第一次BNCT临床研究，并应用BNCT治疗恶性胶质瘤17例，但效果不佳，患者的中位生存期仅为87天，可能是由于硼化合物在肿瘤细胞中的非选择性积累 [14] ，以及当时的中子对深部肿瘤的穿透性差所致。由于当时使用BNCT治疗癌症患者的过程中出现了放射性皮肤病、脑水肿、顽固性休克、脑坏死等严重不良反应，美国于1961年停止了BNCT的临床试验 [2] 。日本于1959年开始进行了中子俘获疗法的基础研究。1968年，日本已经成功治疗了多例脑胶质瘤患者。1968年至1985年间共治疗了77例脑部肿瘤患者，其中肿瘤深度为6 cm的患者5年生存率为58% [18] ，明显高于同时期用其他手段治疗的同类患者的5年生存率(5.7%)，这再一次引起了美国和欧洲对BNCT临床试验的兴趣。1972年，日本研究团队开始了应用BNCT治疗皮肤黑色素瘤的基础研究 [19] [20] ，1987年，该团队首次应用BNCT治疗了1例左枕部皮肤的转移性黑色素瘤患者，肿瘤可完全消退 [21] ，这是BNCT第一次用于治疗中枢神经系统以外的肿瘤。而后，Mishima等 [22] 又成功治疗了1例右足底黑色素瘤患者，病灶被完全消除，且随访18个月无复发。据文献报道，1990年至2005年间日本研究所应用BNCT治疗的病种由恶性脑肿瘤、颅外头颈部肿瘤、恶性黑素瘤逐渐扩展至肝、肺等体内肿瘤 [23] [24] [25] [26] [27] 。2001年至2007年间日本对于头颈部肿瘤的临床研究提示BNCT治疗具有高应答率 [28] 。2002年至2007年间，日本的Miyatake等 [29] 用BNCT治疗了22例复发性恶性脑胶质瘤，结果显示该类患者的中位生存时间为9.1个月，显著高于传统治疗方法(4.4个月)。除美国和日本外，芬兰于2002年也开始了BNCT的研究试验 [30] 。2003年至2008年间芬兰使用BNCT治疗复发或未治疗的头颈部肿瘤，该临床试验结果提示患者的完全缓解率为45% [29] 。1999年至2012年间，249例高级别神经胶质瘤或头颈部肿瘤患者在芬兰赫尔辛基的FiR-1反应堆接受了300余次BNCT治疗 [31] ，其中43%患者完全缓解，30%患者部分缓解，20%患者中位生存时间为8.5个月 [26] ，另有1例无法接受手术治疗的头颈部肿瘤患者，在接受BNCT治疗后联合化疗和光子照射，获得了完全缓解 [10] 。意大利学者于2001年首次使用BNCT治疗肝癌，患者肝叶病灶完全消失，7个月后患者所有实验室检查结果均为阴性，2年内无复发 [32] 。阿根廷研究团队在2003年完成了首例BNCT对四肢皮肤黑色素瘤的治疗 [33] ，并于2003年至2007年间开展了BNCT用于治疗黑色素瘤的I/II期临床试验，7名患者共接受了8个疗程的治疗，有效率达69.3% [34] 。截至2013年，国际上使用基于研究性反应堆的BNCT已经治疗了上千例患者 [32] 。目前，日本和美国的BNCT研究处于世界领先水平，日本治疗的疾病种类以及病例报道最多，约占全世界BNCT治疗总数的一半 [35] 。

5. 国内临床研究进展

我国的BNCT研究起步较晚，我国于1990年6月在北京首次举办了BNCT治疗肿瘤学术研讨会。2006年10月，我国首次参加了在日本召开的第12届BNCT国际大会，并参与了一些基础性研究工作。2009年12月我国在北京建造了IHNI-1，它是世界上首座为BNCT提供中子源的专用研究堆 [36] 。2010年至2011年间，中国台湾应用清华开放池反应堆的BNCT对复发性头颈部肿瘤患者进行治疗，有效率达70.6% [37] 。2013年，丁大冬团队通过研究发现基于IHNI-1的BNCT能够杀伤黑色素瘤细胞，其机制可能是通过线粒体途径诱导肿瘤细胞凋亡 [38] [39] 。2014年9月，我国使用基于IHNI-1的BNCT进行了首例黑色素瘤患者的治疗，成功治愈并且随访24个月未发现晚期放射性损伤 [9] 。截至2017年，我国还进行了3例恶性黑素瘤患者的BNCT临床研究，均达到了研究预期 [35] 。目前，研制基于加速器驱动的BNCT中子源是国际BNCT界公认的发展方向，且近10余年发展迅速 [40] 。2020年8月，中国科学院高能物理研究所在广东东莞已成功研制了一台基于加速器驱动的BNCT中子源装置并通过验收 [41] ，有望在近年建成首座BNCT治疗中心；南方医科大学也将与南方医科大学附属东莞医院合作共建一所BNCT研究院，用于开展临床试验及新型硼剂的研发；上海已经建成一座中子质子治疗肿瘤医院，且预计10年之内将建成一所BNCT肿瘤治疗中心；我国的BNCT临床研究即将进入在医院实施的新阶段。

6. 结语与展望

纵观国内外，BNCT对于脑胶质瘤、头颈部肿瘤、皮肤恶性黑素瘤以及生殖器乳腺外Paget病 [42] 等疾病都有非常卓越的疗效，也逐渐开始应用于治疗肺癌、胰腺癌等内脏肿瘤。然而，我们也需警惕BNCT相关不良事件的发生，其中以放射性脑坏死、脑水肿及皮肤毒性反应较为常见：在Kawabata等人的研究中，20例复发或难治的高级别脑膜瘤患者在BNCT后，5例出现放射性脑坏死 [43] ；在日本的一项回顾性研究中，15例胶质母细胞瘤患者接受BNCT后，4例出现2级眼眶水肿，1例出现4级癫痫后脑水肿 [44] [45] ；瑞典学者在2001年至2003年间，用BNCT治疗了30例胶质母细胞瘤患者，7例出现癫痫发作，5例发生血栓栓塞事件，8例出现1~3级皮肤毒性反应，生活质量逐渐下降 [24] 。随着更先进的用于BNCT的中子源的研发，尤其是强流质子加速器驱动的高通量脉冲中子源的问世，加上新一代的高效含硼药物的研发、辐射剂量的进一步精确、越来越多的临床试验数据的收集，相信适用于BNCT的疾病适应症将会进一步增多，不良事件的发生也会进一步减少；随着未来更多BNCT医疗中心的建设及投入使用，相信日益增多的各种癌症患者将会看到前所未有的曙光。由于BNCT对皮肤恶性黑素瘤治疗的高效，因此应该引起皮肤科医生的高度关注，而对于该新技术治疗恶性黑素瘤以及基底细胞癌、鳞状细胞癌等皮肤恶性肿瘤的机制、临床疗效、安全性等，亟待进一步研究以阐明。

NOTES

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^*通讯作者。