1. 引言
Graves病也称弥漫性毒性甲状腺肿，是一种伴有甲状腺激素分泌过多的自身免疫性甲状腺疾病，其发病机制尚未完全阐明，目前认为与自身免疫有关 [1] ，眼病是毒性甲状腺肿常见的并发症，严重时危及视力及损伤外貌。糖尿病是常见的内分泌疾病，近年来发病率呈上升趋势，研究发现，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者合并甲状腺疾病明显增加 [2] ，甲亢状态时的甲状腺激素过多可能也会导致糖尿病出现 [3] ，因此两者关系密切，然而目前临床上对于糖尿病合并Graves眼病患者的治疗效果并不理想 [4] ，因此，该文采用甲强龙联合甲氨蝶呤治疗糖尿病合并Graves眼病，观察其临床效果。
2. 资料与方法
2.1. 一般资料
选取于2016年10月至2022年04月临沂市人民医院收治的130例合并糖尿病的活动期Graves眼病患者，依据随机数字表法将研究对象分为观察组和对照组各65人。所有患者了解治疗方案并自愿签署知情同意书。
2.2. 临床纳入和排除标准
纳入标准：所有患者有糖尿病病史，并确诊为中重度Graves眼病，眼病临床活动性评分(Clinical activity score, CAS) ≥ 3分 [5] 。
排除标准：1) 有药物过敏史者；2) 哺乳期或妊娠期女性；3) 感染病史；4) 心肝肾功能受损患者；5) 其他非Graves病甲状腺功能亢进。
2.3. 诊断标准
糖尿病 [6] ：典型糖尿病症状加随机血糖 ≥ 11.1 mmol/L或禁食8小时后空腹血糖 ≥ 7.0 mmol/L或OGTT2h血糖 ≥ 11.1 mmol/L或糖化血红蛋白 ≥ 6.5%典型糖尿病症状包括烦渴多饮、多尿、多食、不明原因体重下降；血糖均为静脉血浆葡萄糖值；OGTT为口服葡萄糖耐量试验；
Graves病 [7] ：甲亢诊断确立，甲状腺可弥漫性肿大(触诊和B超证实)，眼球突出或浸润性眼征，胫前粘液性水肿，促甲状腺激素受体抗体(TRAb)、过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性。以上标准中前两项为必备条件，余为诊断辅助条件。
CAS评分 [5] ：自发性球后疼痛，向上或向下凝视时疼痛，眼睑发红，结膜发红，球结膜肿胀，眼睑水肿，泪阜肿胀，过去的1~3个月内眼球突出增加2 mm，过去的1~3个月内眼球活动度下降8 mm，过去的1~3个月内视力下降，每项临床表现为1分，活动性分值为积分之和。
严重程度分级 [8] ：轻度：具有一项或多项以下体征：轻度眼睑回缩 < 2 mm，轻度软组织受累，眼球突出 < 3 mm，无或间歇性复视，角膜暴露对人工泪液敏感。中-重度：眼睑回缩 ≥ 2 mm，中度或重度软组织侵犯，眼球突出 ≥ 3 mm。威胁视力：患者具有甲状腺相关的视神经病变和/或角膜损害。
2.4. 方法
运用常规抗甲状腺药物治疗所有患者，甲巯咪唑(默克制药有限公司，国药准字：J20171078)，每天10 mg，根据甲功结果调整用药；为控制血糖，需要给予胰岛素皮下注射治疗；同时，眼部需要交替使用人工眼液和红霉素眼膏；所有服用甲氨蝶呤的患者每天补充叶酸1 mg [9] 。
对照组应用甲泼尼龙(国药集团容生制药有限公司，国药准字：H20040844规格：40 mg/支)，0.5 g静脉滴注，隔天1次，使用3天后改为口服30 mg，1周后逐渐减量至每天8 mg，疗程为12周，观察组在对照组的基础上加用甲氨蝶呤，甲氨蝶呤(上海信谊药厂有限公司，国药准字：H31020644规格：2.5 mg/片)，剂量为7.5 mg，每周1次治疗。
2.5. 观察指标
对比两组治疗效果、血糖水平、临床活动性评分CAS，其中CAS得分越低表示临床症状越轻。
2.6. 疗效评价标准
临床症状明显好转为显效，CAS活动性评分下降 ≥ 2分；症状有所改善，CAS活动性评分下降 ≥ 1分时为有效；CAS活动性评分无改善或CAS活动性评分升高 ≥ 1分即病情加重时为无效，以显效和有效为总有效率。
2.7. 统计学分析
运用SPSS26.0统计学软件，计量资料用(
)表示，采用t检验；计数资料用百分率表示，采用X2检验，P < 0.05为差异有统计学意义。
3. 结果
1) 130例患者中，观察组男35例、女30例，平均年龄(47.26 ± 8.13)岁；对照组男33例、女32例，平均年龄(46.87 ± 7.19)岁。一般资料无差异，P > 0.05，基线具有可比性。
2) 治疗效果比较：观察组高于对照组(P < 0.05)，见表1。
3) 血糖水平对比：观察组、对照组治疗后血糖水平均较治疗前有所改善，差异存在统计学意义(P < 0.05)，但治疗后血糖值组间差异无统计学意义(P > 0.05)，见表2。
Table 1. Comparison of total effective rates [cases (%)]
表1. 比较治疗总有效率[例(%)]
Table 2. Comparison of blood glucose levels ( x ¯ ± s , mmol/L)
表2. 对比血糖水平(
, mmol/L)
4) 临床症状评分对比：观察组症状改善优于对照组(P < 0.05)，见表3。
Table 3. Comparison of clinical symptom scores ( x ¯ ± s , points)
表3. 对比临床症状评分(
，分)
4. 讨论
Graves病是一种原因未明的自身免疫性甲状腺疾病，目前其确切的发病机理还不明确，公认为与细胞免疫、体液免疫有关。Graves眼病也称为甲状腺眼病，是一种与自身免疫性甲状腺疾病相关的眼眶炎症性疾病 [10] ，是毒性甲状腺肿常见的并发症。据研究，目前Graves眼病的发病率明显增高，男性为0.54~0.9例/10万/年，女性为2.67~3.3例/10万/年 [5] 。Graves眼病临床特征多种多样，包括眼痛、眼内沙砾感、畏光、流泪、眼球突出、复视、斜视等。Graves眼病的主要治疗方法为眶内放射治疗、手术及糖皮质激素，前两者治疗效果欠佳，而糖皮质激素容易并发糖尿病。并且有研究表明，甲状腺功能亢进时的甲状腺激素也可影响糖代谢，可能的机制如下：1) 甲状腺激素增多，导致肠道内己糖激酶和磷酸激酶活性增加，使肠道吸收葡萄糖增加，肝糖原分解增多，糖原分解大于合成，最终导致血糖升高；2) 甲亢时，由于多种因素出现胰岛素抵抗，如机体对胰岛素的敏感性下降、胰岛素受体数量减少、游离胰岛素样生长因子的减少、甲状腺激素刺激儿茶酚胺升高血糖、胰岛素拮抗激素增加等 [11] 。对于合并糖尿病的Graves眼病患者，使甲状腺功能得到有效控制的同时，还需要综合考虑患者血糖水平，因此需要深入研究更为有效的治疗手段 [12] 。
在促肾上腺皮质激素类药物中，甲强龙作为一种常用药，具有免疫抑制和强大的消炎作用，包括干扰T淋巴细胞和B淋巴细胞功能，阻止中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞在炎症部位的聚集，减少眶内成纤维细胞生成，减轻内分泌眼病的临床症状。研究表明，相对于口服糖皮质激素，静脉注射方式更有效，耐受性更好 [13] 。然而因为使用后会有诸多的不良反应出现，如高血压、高血糖、消化道出血、骨质疏松等，所以需要严格控制使用剂量，通常需要低于8 g [14] ，并且加用抑酸护胃及预防骨质疏松等药物。
近年来，其他免疫抑制剂及生物制剂的出现为Graves眼病的治疗提供了又一选择，如甲氨蝶呤，当低剂量使用时，它具有抗炎和免疫调节作用，其通过抑制二氢叶酸还原酶，导致细胞外腺苷释放增多，从而减少炎性细胞因子的产生而影响体液免疫和细胞免疫 [15] [16] ，除此之外，甲氨蝶呤也抑制胸腺嘧啶合成酶，它会造成细胞内胸腺嘧啶的缺失，这可能会导致抗增殖细胞毒性作用 [17] ，通过以上机制减轻眼部炎症反应，减轻症状，对于轻度Graves眼病患者，临床症状较轻微，一般不需要免疫抑制剂治疗，而积极治疗的中重度患者可考虑使用免疫抑制剂 [1] 。值得注意的是甲氨蝶呤属于抗叶酸代谢类药物，治疗期间需及时补充叶酸减少不良反应的发生 [18] 。为控制血糖水平，在治疗期间还需要对患者实施胰岛素治疗，对其血糖水平严密监测。完成治疗后，需要密切关注患者的眼部状况、肝肾功能、甲状腺功能、电解质、血常规等，并将相关指标控制在合理范围内 [19] 。
本文通过探究对合并中重度Graves眼病患者进行内分泌疾病治疗的方法及临床效果，结果显示，观察组治疗总有效率(96.92%)高于对照组(78.46%)，(P < 0.05)，提示运用甲强龙联合甲氨蝶呤治疗后，临床效果较好；治疗后，与对照组相比，观察组CAS评分均较低(P < 0.05)，组内治疗前后比较，差异有统计学意义(P < 0.05)，提示两组经治疗后，症状均有所改善，联合治疗疗效更佳，与Strianese，Diego等人的研究结果一致 [20] ；治疗前两组空腹血糖及餐后2小时血糖差异没有统计学意义(P > 0.05)，治疗后两组血糖水平均降低，提示内分泌眼病得到控制后，对于糖尿病的治疗获益，使血糖水平容易得到控制，但其组间差异无统计学意义(P > 0.05)。有研究表明针对Graves眼病患者行甲氨蝶呤联合甲强龙治疗，能够在提高疗效的基础上减少糖皮质激素的剂量 [21] ，从而减少激素不良反应的发生。
5. 结论
综上所述，对合并糖尿病的中重度Graves眼病患者运用甲强龙联合甲氨蝶呤治疗，是一种有效和安全的治疗方法，能够减轻患者的临床症状，提高治疗疗效，从而加快疾病恢复，临床可推广实施。
NOTES
*第一作者。
#通讯作者。