IgA肾病治疗新进展

The New Progress of Treatment in IgA Nephropathy

摘要: IgA肾病作为我国最常见的原发性肾小球肾炎，其治疗方式已从既往的激素时代迈向靶向治疗时代，2021KDIGO指南更新的建议中国IgA患者使用羟氯喹，泰它西普、肠道靶向释放的布地奈德的问世为IgA肾病治疗提供新的方向，大大降低了长期激素治疗带来的副作用，提高了患者的生存质量。本文综述了IgA肾病的治疗手段，为IgA肾病治疗提供参考。

Abstract: IgA nephropathy is the most common primary glomerulonephritis in China, and its treatment has moved from the previous era of hormones to the era of targeted therapy. The updated 2021KDIGO guidelines suggest the use of hydroxychloroquine for IgA patients in China, and the advent of Teli-tacicept and intestinal targeted release of budesonide provides a new direction for the treatment of IgA nephropathy. It greatly reduced the side effects of long-term hormone therapy and improved the quality of life of patients. This article reviews the treatment of IgA nephropathy and provides a reference for the treatment of IgA nephropathy.

1. 引言

IgA肾病(IgA nephropathy, IgAN)是一种以免疫球蛋白(主要是IgA，目前认为主要是IgA1)在系膜区沉积为特征的原发性肾小球疾病，也是全球范围内最常见的原发性肾小球肾炎 [1]。与西方国家相比，IgAN在亚洲国家更为流行，约30%~40%的患者会在20年内进展为终末期肾脏病(end-stage kidney disease, ESKD) [1]。

IgAN发病机制尚不清楚，故至今还没有针对IgAN的特效药物问世。控制血压达标，控盐､使用肾素–血管紧张素系统抑制剂(Renin angiotensin system inhibitors, RASi)是IgAN患者治疗的基石。近年来，IgAN发病机制研究有了一些新的进展，这为临床治疗提供了新的治疗方向。同时，临床研究也有了更多循证医学证据，本文就IgAN的治疗进展作综述如下。

2. 流行病学

IgAN患病率在不同地区､不同种族中呈现出较大的差异。研究表明IgAN患病率表现出由西向东､由南向北逐渐递增的趋势 [2]，美国患病率约为12%，欧洲地区发病率约为25%，东亚地区发病率约为50%，其中以中国发病率最高，根据我国登记的肾活检数据显示，IgA肾病占所有肾穿刺病例的45.42%，约占中国肾小球肾炎的一半 [3]。IgAN男女患病率没有明显差异 [4]。研究提示IgAN的发病率可能被低估了，约16%的同种异体肾移植物在进行移植物活检时发现了IgA沉积，其中约10%组织学特征与典型的IgAN相符 [5]，这些差异可能与遗传､环境及当地肾活检开展情况､肾活检技术､病理学检测水平有关。

3. 临床表现

IgAN临床表现无特异性，可表现为蛋白尿､血尿､血肌酐升高､隐匿性肾炎､肾病综合征和急性肾功能衰竭等 [6]。

4. 发病机制

IgAN的发病机制尚不清楚，较权威的病因假说仍然是四重打击学说 [7]：该假说认为，在感染等诱因下，循环血清中半乳糖缺陷型IgA1 (Gd-IgA1)水平升高，Gd-IgA1被体内的IgG抗体识别诱发自身 [3] 抗体生成，抗原抗体复合物形成并广泛沉积于肾脏系膜细胞，激活补体系统，引发系膜细胞增生，肾小球炎症损伤。

目前认为IgA1的致病性与IgAN的发生密切相关，但IgA1具体产生部位在何处､产生原因及何种因素控制其变化仍然不清楚。近期许多研究从遗传机制及免疫机制层面总结了致病性IgA1的产生原因。

4.1. 遗传层面

全基因组关联研究(Genome-wide association study, GWAS)确定了近20个独立的IgAN风险等位基因，其中包括在全汉族人的GWAS研究中发现了两个非MHC基因座，并精确定位到了CFHR1和CFHR3基因的保护性缺失 [1]，这一发现从基因层面为补体参与IgAN发病假说提供了证据。在中国队列中进行的第三次GWAS研究发现的编码APRIL的TNFSF13及编码粘膜免疫的DEFA基因座 [8] [9]，这些等位基因解释了大约7%的疾病风险 [10]。尽管GWAS已经对致病机制提供了无偏见的见解，但大多数基因座仍需要随访以确定潜在的致病变异和相关的分子机制。

4.2. 免疫机制层面

已有研究证实经肠道免疫系统分化出的IgA与IgAN患者肾脏系膜中发现的IgA是相同的 [11] [12]，GWAS研究通过等位基因分析证实了肠道免疫与IgAN有紧密联系 [10]。除此之外，B细胞､T细胞､补体共同参与到这些免疫通路中。目前被提及最多的是肠道-BAFF-APRIL轴，该信号通路通过促进B细胞增殖分化不断产生致病性IgA，已成为IgAN的潜在治疗靶点。部分观点认为肠道菌群变化与IgAN发病密切相关 [13]，研究发现肠道内类杆菌属、球状梭菌属、乳杆菌属数量上升及双歧杆菌数量减少与分泌性IgA水平升高相关 [14]。同时还有研究发现卵形拟杆菌属通过T细胞依赖性B细胞激活途径促进IgA生成 [15]。但目前仍缺乏高质量的关于肠道菌群的研究，未来还需更大型的研究来进一步验证现有的观点。

越来越多的证据证明免疫机制与IgAN有关，但仍需要更多的研究来阐述其具体原因。

5. 治疗措施

5.1. 支持治疗

研究表明，在IgAN患者中，实施血压控制(收缩压 < 120 mmHg)､钠盐控制(钠摄入量 < 2 g/d，尿钠 < 90 mmol/d)是最基础的治疗，同时强调对该类人群要评估心脑血管风险，提倡戒烟､适当体育锻炼 [16]。

RAS抑制剂(RASi)

2021KDIGO提出足量RASi是治疗IgAN的基石，无论血压是否正常，蛋白尿水平 > 0.5 g/d的患者均应接受足量的RASi治疗，且应从低剂量开始，逐渐增加剂量至最大耐受剂量 [16]。一项研究将蛋白尿缓解定义为：蛋白尿较峰值水平下降25%或蛋白尿水平下降至1 g/d以下，在4年的随访期内，通过Cox风险模型计算出每三个月缓解，IgAN进展风险降低9% [17]。Le等人 [18] 通过对1155名IgAN患者研究发现，与蛋白尿水平长期处于1.0 g/d的人群相比，蛋白尿水平位于0.5~1.0 g/d的IgAN患者10年､20年无透析生存率明显提高，另一项包扩8项随机对照试验，涉及866名患者的meta分析(Meta-analysis)分析也发现RASi治疗后尿蛋白排泄率下降53% [19]，表明控制蛋白尿水平在IgAN中的重要性。

但两种RASi抑制剂能否联合应用于IgAN患者，目前仍具争议。Makani等人 [20] 纳入33项临床随机对照研究(randomized controlled trial, RCT)进行Meta分析，发现与单药治疗相比，肾素–血管紧张素系统的双重阻断与全因死亡率降低和心血管并发症的改善没有关联，而高钾血症风险增加了55%､低血压风险增加了66%。Lennartz等人 [21] 在STOP-IgAN试验中得到相似的结论，两种RASi联合治疗均未展示良好的疗效。最近发表的包含17项RCT，涉及1006名的IgAN患者的Meta分析却得出了相反的结论，该研究表明，ACEI联合ARB似乎比单药治疗具有更好的降蛋白尿作用和更强的降血压作用 [22]。但该结论还需进一步高质量研究加以验证。

5.2. 糖皮质激素治疗

糖皮质激素(Glucocorticoid, GC)在IgAN中的治疗剂量､治疗疗程一直存在较大的争议。2012KDIGO指南提出，经3~6个月的优化支持治疗后，蛋白尿持续 > 1 g/d且eGFR大于50 ml/min/1.73 m²的患者，建议使用GC 3~6个月的治疗 [23]，但需要严密关注激素的相关副作用。多个小型RCT证实糖皮质激素对减少IgAN的蛋白尿有明显益处 [17] [24] [25] [26]，但纳入病例数量较少，随访时间较短，对不良事件的评估欠佳。近年开展的高质量STOP-IgAN和TESTING研究，进一步评价了GC的作用及地位。

STOP-IgAN研究是在欧洲进行的一项多中心RCT，纳入160名欧洲IgAN患者，经6个月的ACEI或ARB治疗，将蛋白尿仍有0.75~3.5 g/d的患者随机分为两组：eGFR ≥ 60 ml/min/1.73 m²组，给予6个月激素单药治疗，eGFR在30~59 ml/min/1.73 m²组，先进行3个月环磷酰胺治疗，接着口服硫唑嘌呤和强的松，在三年的随访中，无论是蛋白尿缓解程度还是减缓eGFR降低均未见明显有益结果，且GC使用中出现了更多的不良事件，主要为感染几率增加 [17]。同时关于STOP-IgAN研究的10年随访数据表明，支持治疗加免疫抑制与单纯支持治疗对IgAN无差异 [27]。STOP-IgAN研究纳入样本量较大，但入组患者多为门诊随访患者，病情相对稳定，可能存在选择性偏倚，因此该研究结果需进一步验证。

北大第一医院进行的TESTING研究是一项涉及多国医疗机构的随机双盲对照多中心临床研究，纳入262名经3个月优化支持治疗，蛋白尿仍大于1 g/d，eGFR处于20~120 ml/min/1.73 m²的IgAN患者，将其1:1随机分配至口服甲泼尼龙组(0.6~0.8 mg/kg/d，最大剂量为48 mg/d)和安慰剂组，治疗两个月后，激素逐渐减量，总疗程6~8个月，计划平均随访5年，中期结果显示激素治疗后IgAN患者蛋白尿水平明显降低，减少约63%的肾衰事件的发生，但由于大量不良事件的发生从而提前终止了研究，不良事件主要以口服激素组发生重度感染及死亡的风险明显高于对照组 [28]。

鉴于高不良事件的发生，后续研究者进行了低剂量激素的研究(甲泼尼龙0.4 mg/kg/d，最大剂量为32 mg/d，6~9月逐渐减量) [29]，该研究在今年的ASN肾脏年会中公布了研究成果，证实了小剂量激素同样能降低IgAN蛋白尿水平。相似的结论在刘等人 [30] 进行的系统评价中得到了验证，该研究发现泼尼松 > 30 mg/d (甲泼尼龙 > 24 mg/d)或泼尼松 ≤ 30 mg/d (甲泼尼龙 ≤ 24 mg/d)对IgAN患者的蛋白尿均有较好的疗效，IgAN患者的基线eGFR水平无论是 ≥ 50 ml/min/1.73 m²，还是 < 50 ml/min/1.73 m²，GC治疗均能降低蛋白尿水平及进入ESRD的风险。近期越来越多的研究证明了激素在IgAN治疗中的积极作用，日本进行的涉及874名IgAN的回顾性研究得出一结论：激素对eGFR < 60 ml/min/1.73 m²且蛋白尿 > 1 g/d的患者尤其有效 [31]。Cochrane中一篇涉及8项RCT､741名患者的系统评价证实，激素可诱导蛋白尿缓解､减缓肾功能下降 [32]。鉴于如此多的获益证据，2021KDIGO指南提出对于接受最大化支持治疗后仍属于CKD高风险的患者，应考虑接受6个月激素治疗，但必须与患者讨论药物相关风险，尤其是eGFR低于50 ml/min/1.73 m²的患者､糖尿病､肥胖(BMI > 30 Kg/m²)､潜在感染(例如病毒性肝炎､结核病)等人群。

除了口服激素，肠道激素给药也在积极探索中。布地奈德(Nefecon)是GC的一种，利用新的制作工艺将布地奈德靶向释放在回盲部，高度聚集在Peyer’s淋巴结部位，阻止B淋巴细胞活化产生致病性IgA，从而减轻肾脏损伤 [4]。NEFIgAN 2b期临床研究纳入了146名经过6个月RASi强化治疗，eGFR ≥ 45 ml/min/1.73 m²，蛋白尿 > 0.75 g/d的IgAN患者，随机分为实验组(16 mg或8 mg布地奈德口服)和安慰剂组，将尿蛋白肌酐比(UPCR)作为主要研究结果，经过12个月的治疗､随访，实验组UPCR下降24.3%，对照组仅下降2.7%，且eGFR下降速率较对照组更缓慢，随访过程中无严重不良事件发生 [33]。同时3期临床试验召集了199名eGFR位于35~90 ml/min/1.73 m²，蛋白尿 > 1 g/d的IgAN患者，随机分为实验组(16 mg布地奈德口服)和对照组，研究结果表示Nefecon在降低蛋白尿水平和减缓eGFR下降有明显益处 [34]。Nefecon是针对IgAN四重打击学说中的第一重打击的药物，局部抑制肠道免疫，大大降低骨髓抑制的发生，其在IgAN中的疗效值得期待。

5.3. 免疫抑制剂

免疫抑制剂在IgAN治疗中的风险和收益仍不明确。近年来在中国进行的关于羟氯喹､霉酚酸酯治疗IgAN的临床试验证实了上述两药在中国群体中的益处。

5.3.1. 羟氯喹(HCQ)

既往有研究证实粘膜感染可通过TLRs (toll-like receptors, TLRs)信号传导使B细胞转变为ASCs (IgA antibody-secreting cells, ASCs)，导致致病性IgA的合成，造成肾功能损害 [32]。研究者在试验中发现HCQ能够拮抗TLRS信号通路，抑制ASCs的分泌，具体机制如下：1) HCQ可拮抗CpG-DNA (TLR9配体)的免疫刺激并抑制IL-6和TNF的合成；2) HCQ与ssRNA (TLR7配体)结合抑制其产生的免疫刺激和IFN-α生成。同时HCQ还可以改变溶酶体PH值，抑制TLRs活化所需的酸性蛋白酶 [33]。因此我国进行了HCQ治疗IgAN有效性和安全性的研究。在中国进行的第一项关于HCQ的研究是由Gao [34] 等人在2017年进行的，在接受氯沙坦治疗3个月的基础上，将蛋白尿仍处于0.5~2.0 g/24 h的28名Lee分级为II-IV级的IgAN患者随机分为两组，实验组HCQ 0.2 g bid + 氯沙坦 100 mgqd，对照组给予同等剂量氯沙坦，经6个月的治疗后，实验组蛋白尿缓解率为43.9%，而对照组中仅为14.3%。随访过程中，实验组未出现严重不良事件，羟氯喹治疗IgAN的有效性与安全性第一次得到了证实，但该研究未根据患者的eGFR水平进行分层，无法证实HCQ对不同eGFR水平患者的疗效。鉴于此，Liu等人 [35] 在2019年进行了新的研究，将60名经过RASi治疗，蛋白尿仍处于0.75~3.0 g/d的IgAN患者随机分为两组，两组同时给予最大耐受剂量的RASi，实验组根据不同水平的eGFR水平给予不同剂量的HCQ，具体方案为：eGFR > 60 mL/min/1.73 m² 0.2 g bid；eGFR为45~59 mL/min/1.73 m² 0.1 g tid；eGFR为30~44 mL/min/1.73 m² 0.1 g qd，经过6个月的随访，实验组蛋白尿较基线水平减少48.4%，对照组减少10%，同时随访结束时实验组蛋白尿水平为0.9 g/d，显著低于对照组的1.9 g/d，治疗过程中未发生严重不良事件，证实了HCQ在不同eGFR水平IgAN患者中的疗效。不足的是研究者并未对不同eGFR水平患者蛋白尿缓解率进行横向比对，因此未能对HCQ的最佳治疗范围进行很好的说明。

以上两项研究纳入患者均为经RASi优化治疗蛋白尿水平仍较高的患者，但在IgAN中加入HCQ治疗的时机仍不明确，Yang等人 [36] 在初诊为IgAN的患者中进行了比较，纳入了180名至少在前3个月内接受HCQ并接受稳定剂量RASi治疗的IgAN患者，但该研究eGFR分层标准较上述研究有所区别，eGFR > 45 mL/min/1.73 m² 0.2 g bid；eGFR为30~45 mL/min/1.73 m²时0.1 g bid/tid；eGFR为15~30 mL/min/1.73 m²时0.1 g qd，经6个月的随访治疗，最终得出了相似的结论，实验组中位蛋白尿水平(0.8 g/d)低于对照组(1.2 g/d)。同时实验组蛋白尿水平较基线降低43%，对照组降低19%，在一定程度上证实了在不同时时机开始HCQ治疗IgAN都有良好的疗效。

上述研究未比较HCQ与糖皮质激素在降低蛋白尿水平的疗效差异。因此，Yang在2019年进行了关于HCQ与糖皮质激素降蛋白疗效的病例对照研究，在治疗6个月后，糖皮质激素组降低蛋白尿的效果略高于HCQ组，但激素组不良事件的发生率明显高于HCQ组。表明在疗效相当的情况下，HCQ治疗IgAN较激素治疗更加安全 [37]。除了与激素相比较，Tang等人还将HCQ与传统免疫抑制降低IgAN蛋白尿的疗效比较，免疫抑制剂反应不足(定义为：免疫抑制剂治疗3个月后，蛋白尿水平仍大于1 g/d)的患者，加用HCQ治疗6个月后，两组患者的蛋白尿水平较前明显降低，但两组间变化没有显著性差异 [38]。在江南大学进行的一项HCQ联合激素､免疫抑制治疗IgAN的临床随机对照试验中发现，经过6个月的治疗后，实验组(HCQ + 激素 + 免疫抑制剂)蛋白尿水平较对照组(激素 + 免疫抑制剂)明显降低，但与之前大多研究结论不同的是，该研究得出实验组的eGFR下降速率(8.76 mL/min/1.73 m²) > 对照组(4.74 mL/min/1.73 m²) [39]，该结论可能还需更多的临床试验来证实。

上述研究的随访周期多为6个月，未能对HCQ的疗效及安全性做长时间的评估，Tang等人 [40] 在2021年进行了HCQ在IgAN患者中的长期安全性和有效性的单中心试验，经过长达24个月的治疗后，72.78%的患者蛋白尿水平降低达到50%及以上，eGFR水平未见明显变化，且未发生严重不良事件。同时一项在孕妇中进行的HCQ研究再次证实了HCQ治疗的有效性及安全性 [41]。2021 KDIGO [13] 指南建议经优化治疗蛋白尿仍处于0.75~3.5 g/每天的IgAN患者，可以使用HCQ进行治疗。HCQ的应用对IgAN患者是极有益处的，使患者有机会摆脱激素及传统免疫抑制剂的副作用威胁，提高生存质量，但在中国进行的研究多数没有对患者进行肾脏病理评分，因此HCQ是否对所有病理类型的IgAN均有良好的疗效有待进一步的研究。

5.3.2. 吗替麦考酚酯(MMF)

MMF作为一种淋巴管溶解剂，也在IgAN群体中进行了研究，6项发表在不同人群中的RCT产生了相互矛盾的结果，并且它们在患者选择和治疗时间方面存在显著差异。来自北京的首个试验纳入62例蛋白尿 > 2 g/d的IgAN患者，给予初始剂量1.0~1.5 g/d，在6个月及12个月分别减量0.25 g，与接受泼尼松0.8 mg/kg/d治疗相比，接受MMF治疗的患者在蛋白尿和血脂水平方面有显著改善 [42]。2005年由Tang等人进行的关于MMF联合RASi治疗IgAN的RCT得出了同样的结论，该研究纳入了40名经优化支持治疗后蛋白尿大于1 g/d的患者，实验组为MMF联合RASi连续治疗24周，对照组继续支持治疗，随访72周，最终结果显示MMF不仅降低了蛋白尿水平，同时改善了发病指标 [43]。随后刘志红院士等人进行了一项多中心､前瞻性､开放性的随机对照试验比较了MMF联合低剂量激素与全剂量激素的疗效，纳入了176名蛋白尿大于1 g/d，eGFR大于30 ml/min/m²并伴有活动性增生的IgAN患者，实验组给予MMF 1.5 g/d 6个月，泼尼松0.4~0.6 mg/kg/d 2个月，每月减少20%，持续4个月；对照组给予强的松0.8~1.0 mg/kg/d 2个月，在接下来的4个月里每月减少20%，随访6个月。结果表明MMF联合低剂量激素降低蛋白尿的疗效不逊于全剂量激素，且不良事件发生概率较全剂量激素组更低 [44]。同样，由Zhao等人进行的一项低剂量皮质类固醇联合MMF治疗IgAN同时合并CKD 3~4期的一项回顾性队列研究中得出相似的结论，该研究纳入了120名患者，分为支持治疗组､单用激素组､激素联合MMF组，在随访结束后无论是五年肾功能保留率还是蛋白尿缓解率，小剂量激素联合MMF都更具优势 [45]。相反，三项针对白人患者的研究结果却喜忧参半，第一项研究包括34名肾功能受损､组织学标准不佳､患有高血压的比利时患者，所有患者均接受限盐和ACEI治疗，大剂量MMF (3 g/d)治疗3年，未见有益效果 [46]。在美国进行的研究显示MMF治疗预后较差，对来自美国和加拿大的52名有UACR的儿童､青少年和成人进行的(男性为0.6 g/每天d，女性为0.8 g/d)研究表示：RASi优化治疗后，联合MMF并没有减少蛋白尿，因此提前终止研究 [47]。与HCQ相似，MMF的获益结论都是在中国人群中得出的，2021KDIGO指南仅推荐MMF在中国人群中使用，但关于MMF的疗效和安全性仍需要更多的大型临床试验进一步探究。

5.3.3. 其它免疫抑制

除环磷酰胺仅适用于有进展性肾功能丧失风险的患者亚组(具有新月体肾小球病变和快速进展的临床病程的患者)，环孢素､硫唑嘌呤在KDIGO指南中推荐使用，尽管国内外有研究证明上述药物在缓解尿蛋白上有一定的作用，但缺乏长时间､多中心的临床研究证实其疗效和安全性。

5.4. 生物制剂

5.4.1. 利妥昔单抗(RTX)

有研究证明B细胞在致病性IgA1的产生过成中扮演重要角色 [13]。2017年，由Lafayette等人进行了第一个(RTX)的临床RCT，34名经活检证实有IgAN (蛋白尿 > 1 g/d)，同时使用RASi优化治疗的成年患者被随机分为接受标准治疗或加用RTX的两组。1年随访结束后，RTX治疗并没有显著改善肾功能或蛋白尿，也没有降低血清中半乳糖缺乏性IgA1和抗半乳糖缺乏性IgA1抗体水平 [48]。但在RTX治疗组中，患者蛋白尿水平从2.6 g/d降低到1.9 g/d，且该组患者基线eGFR水平较对照组更低，表明RTX可能对IgAN患者蛋白尿缓解由一定的作用，但仍需要大量多中心､多种族的临床试验来证实RTX的疗效。同样，尽管在12例年龄19~75岁的IgAN和新月体肾炎患者中，有11例在6个月时获得了临床反应，但仍没有足够的证据显示其对IgAN的疗效 [49]。最近也有个案研究报道RTX联合激素治疗IgAN伴ANCN相关血管炎具有很好的疗效 [50] 及RTX治疗肾移植后复发IgA也疗效甚佳 [51]，但2021KDIGO未推荐在IgAN使用RTX。因此，RTX的应用还需要足够的临床证据来支撑。

5.4.2. 泰它西普

泰它西普是一种全人源融合蛋白，包括跨膜活化分子和钙调蛋白相互作用分子(TACI)蛋白功能区段和IgG1 Fc段 [52]。之前有研究证实B淋巴细胞刺激因子(BLyS)和增值诱导配体(APRIL)是免疫相关性肾损伤的重要细胞因子 [53]，泰它西普正好可以同时抑制APRIL和BLyS，从而多阶段抑制B细胞成熟和分化 [54]。泰它西普治疗IgAN的临床前II期试验评估了其有效性及安全性 [55]，该研究为随机､双盲､安慰剂试验，纳入标准为：① 经活检证实为IgAN，② 24小时蛋白尿 > 0.75 g，③ eGFR > 35 ml/min/1.73 m²，④ 经过3个月的优化支持治疗。患者被随机分入泰它西普160 mg组､240 mg组及安慰剂组，经过24周治疗随访后，泰它西普240 mg受试者组24小时蛋白尿水平较基线下降49%，160 mg组受试者24小时蛋白尿较基线值下降25%，但无统计学意义，在随访过程中无重度不良事件发生。研究数据证实泰它西普可以降低高危IgAN患者的蛋白尿水平，降低IgAN患者肾功能进一步下降的风险。但泰它西普具体使用疗程及个体化的使用剂量仍需要更大型的临床研究提供数据。同时在泰它西普使用过程中应密切监视患者淋巴细胞计数，避免出现严重的骨髓抑制情况。

5.4.3. 钠–葡糖糖转运体(SGLT2)抑制剂

SGLT2抑制剂最初是作为降糖药物而研发的，但有研究表明SGLT2抑制剂还具有肾脏保护作用，但具体保护机制仍不清楚，目前广为接受的机制包括：1) 抑制肾脏炎症反应及纤维化；2) 抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统改善肾缺血 [56]。DAPA-CKD研究是关于SGLT2抑制剂的多中心大型RCT [57]，纳入eGFR处于25~75 mL/min/1.73 m²，UACR介于200~500 mg/g且至少4周内接受稳定剂量RASi治疗的非2-型糖尿病的慢性肾脏病患者，随机分为达格列净10 mg口服组及安慰剂组，Wheeler等人对DAPA-CKD研究中IgAN患者进行亚组分析，270名IgAN患者被纳入分析，其中经肾活检证实IgAN患者254人，137人接受10 mg达格列净口服，133接受安慰剂治疗，经中位随访期2.1年的随访观察，IgAN患者UACR与安慰剂组相比减少26%，且不良事件发生率低，充分展示了SGLT2抑制剂治疗IgAN的良好效果。同样的结论在DIAMOND [58] 研究中得到证实，该研究为小型交叉试验，纳入53名eGFR不低于25 mL/min/1.73 m²，24 h蛋白尿介于500 mg~3500 mg，同样接受稳定剂量RASi治疗的非2型糖尿病的慢性肾病患者，其中约50%的人患有IgAN，接受达格列净10 mg治疗后，GFR出现可逆性的降低，表明SGLT2抑制剂能降低肾小球压，从而保护肾功能。但上述研究均不是针对IgAN设计的，IgAN患者数量较少，多数为未接受标准化的RASi治疗，因此还需要大量的临床试验来验证SGLT2抑制剂的疗效及安全性，同样2021KDIGO指南并不推荐在IgAN中使用SGLT2抑制剂。

6. 讨论

支持治疗是IgAN的治疗基础，小剂量激素的疗效证据在IgAN中也得到了证实，口服靶向释放布地奈德胶囊给我们带来期待，在中国人群中，MMF及羟氯喹在指南中有了一席之地，以B细胞为靶点的生物制剂提供了新的治疗策略，随着对发病机制的研究深入，越来越多的针对IgAN的靶向制剂不断出现，并展现出了良好的治疗效果，因此，对于经优化支持治疗仍处于高进展风险的IgAN患者有望摆脱激素及免疫抑制剂所带来的不良反应，从而获得更好的生存质量。目前许多靶向治疗的临床试验正在进行，对IgAN治疗疗效的生物标记物也在积极探索中，相信未来IgAN的治疗将迈向无激素､免疫抑制剂时代。

基金项目

四川省中医药管理局中医药科研专项(2018JC037)；四川省卫计委科研专项(18PJ367)；四川省卫计委(19PJ060)。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。