吲哚菁绿清除试验联合EHBF对肝储备功能评估应用的研究现状

Research Status of Indocyanine Green Clearance Test Combined with EHBF in the Evaluation of Liver Reserve Function

摘要: 肝脏发生病变时将影响肝储备功能，若不能准确评估，并及时进行临床干预，将会导致患者的病情不良进展，发生肝功能衰竭甚至死亡的可能将会大大增加。目前临床上常用来评估肝脏储备功能的方法很多，但据相关研究报告显示，单一的评估方法易受到多因素影响。吲哚菁绿清除试验联合EHBF及Child评分，可更加有效、准确地评估患者的肝储备功能，并提高预后价值。通过查阅相关国内外文献资料，并结合文献重点对肝脏疾病患者的肝储备功能评估应用及预后的相关问题进行综述。

Abstract: Liver lesions will affect the liver reserve function. If it cannot be accurately evaluated and clinical intervention is not carried out in time, it will lead to bad progress of the patient’s condition, and the possibility of liver failure or even death will be greatly increased. At present, there are many methods used to evaluate liver reserve function in clinic, but according to relevant research reports, a single evaluation method is vulnerable to multiple factors. Indocyanine green clearance test com-bined with EHBF and child score can more effectively and accurately evaluate the liver reserve function of patients and improve the prognostic value. By consulting the relevant literature at home and abroad, combined with the literature, this paper focuses on the application of liver reserve function evaluation and prognosis in patients with liver diseases.

1. 引言

肝脏储备功能是指肝实质细胞发挥正常功能的总和，其结果易受到有效肝细胞数量、线粒体功能以及肝血供情況等因素的影响，主要反映肝脏在受到各种致病因子损伤或部分切除后的代偿能力。肝切除术是原发性及继发性肝脏恶性肿瘤的首选治疗方式 [1]，但肝切除术后肝功能衰竭(Post-hepatectomy liver failure, PHLF)的发生率较高 [2]，术后余肝体积(Postoperative liver volume, RLV)和功能不全是PHLF发生的决定性因素 [3] [4]。术前肝脏储备功能的准确评估对预防PHLF至关重要。有研究提出，有些巨大肝癌患者原本具有手术切除的机会，但是术前储备功能的评估系统不完善导致没有选择手术治疗而错失了机会 [5]；17.1%因肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)接受肝切除术的患者确定了术后并发症 [6]，这些大多数均由于术前的肝脏储备功能评估不完善所导致。由于患者肝脏伴有不同程度的基础改变，导致相同体积下的肝脏功能并不完全相同 [7]，因此如何更加有效、准确地评估肝脏储备功能对掌握病情进展、制定手术方案、观察治疗效果及判断预后等具有重要意义。本文总结了近年来ICG清除试验及Child评分在肝病患者中的应用进展，为更加有效的评估患者肝脏储备功能及预后提供参考依据。

2. ICG清除试验

目前临床上常用于评估肝脏储备功能的方法比比皆是，其中吲哚菁绿(ICG)清除试验因其易操作、创伤小而相对应用最为广泛。同时，有些专家提出ICG清除试验不仅能准确地评估肝储备功能，也是最可靠的方法之一 [8]。另有研究表明：在临床工作当中，吲哚菁绿清除试验也可以作为早期诊断肝硬化的重要辅助指标 [9]。其在肝病外科领域中的研究还是相对较多的，主要被用在肝脏切除术前的肝脏储备功能评估以及预后的判断 [10] [11]。其中所检测的吲哚菁绿15分钟滞留率(Retention rate of indocyanine Green at fifteen minutes, ICG-R15 min)不仅能很好地反映肝储备功能，并可用于指导临床术式的选择 [12]。一项关于98例肝病患者中短期死亡率的预测研究 [12] 表明，ICG-K、ICG-R15 min、EHBF在1、3、6、12个月的预后生存率方面表现出良好的预测性(见表1)。但是也有个别病例报导 [13] [14]，单一的指标评估并不能真实反映临床状况。

Table 1. Prognostic value of ICG-related indicators in short-term survival of liver disease

表1. ICG相关指标在肝病中短期生存率的预后价值

注：CTP，Child-Turcotte-Pugh；EHBF，肝有效血流量，计算公式为：EHBF = 肝脏循环血量(BV) × 血浆清除率(Km)；ICG-K，吲哚菁绿血浆清除率；ICG-R15 min，吲哚菁绿15 min滞留率。

通过阅读文献得知，ICG血浆清除率不仅和肝脏本身的代谢能力有关，也容易受到肝脏循环血流量、血清的胆红素水平、胆道梗阻与否、低白蛋白血症以及动静脉瘘等多种因素的影响，虽然灵敏 [15]，但是如果出现肝脏血流异常、血清胆红素升高或者胆道排泄障碍等不可预知的临床情况时，亦可对其准确性产生影响。于是，AdrianKöller等 [16] 在2021年研究并建立了一个基于生理学的ICG清除模型(PBPK1)，该模型可仅根据患者术前ICG-R15 min和术中切除范围来预测术后生存率。这项研究通过分类模型预测的ICG药物动力学参数，来评估患者肝切除术后的生存率，目前这是一种全新的方法。但其临床数据显示ICG药物动力学参数在测量上仍存在差异，主要是由于个体间差异造成的，这也是临床上不可避免的难题。

临床疾病的进展是不可预知的，如果出现这些难以规避的情况时，将不能真实反映肝脏的储备功能。因此单一使用ICG清除试验评估术前肝储备功能并预测预后尚不能满足临床需求。

3. 有效肝脏血流量(EHBF)

有效肝脏血流量(Effective hepatic blood flow, EHBF)指能够与肝细胞直接接触且可使肝脏发挥其正常代谢功能的部分肝脏血流量 [17]。据研究 [18] 统计，在肝硬化患者中EHBF较正常人有显著降低，因此，EHBF也被认为可以通过反映肝脏的血流灌注和细胞代谢状况来评估肝脏的储备功能，是评价肝功能的敏感指标。另据一项对肝病患者的研究 [12] [19] 发现，ICG相关指标均与CTP显著相关：ICG-R15 min与CTP之间呈正相关(r = 0.642)，ICG-K、EHBF与CTP之间呈负相关(r = −0.642, r = −0.612) (表2)。当肝脏发生病变时，特别在肝硬化期，肝细胞坏死及纤维化增生、假小叶形成，以及肝内微循环异常等，更易使EHBF灌注减少；而EHBF的减少，又会进一步加重肝储备功能显著降低 [17] [20]，这些研究结果均一致。综上所述，EHBF对评估肝脏储备功能、选择手术方式及切除范围有一定的参考价值 [21]。因此，在临床治疗当中，对于肝硬化的患者，更应加强围术期间肝脏储备功能的维护与支持，改善肝脏有效血流量供给，对患者预后具有重要意义。

Table 2. Correlation between ICG-related indicators and CTP

表2. ICG相关指标与CTP的相关性

注：CTP，Child-Turcotte-Pugh；EHBF，肝有效血流量；ICG-K，吲哚菁绿血浆清除率；ICG-R15 min，吲哚菁绿15 min滞留率。

同时，EHBF又易受到多因素的影响，比如门静脉癌栓的形成、门静脉栓塞、肝内动静脉瘘等 [22]，凡是患者出现这些临床特征，均会对检测的结果产生较为明显的影响。

4. Child-Pugh评分

通过计算血清胆红素水平(μmol/L)、白蛋白计数(g/L)、凝血酶原时间(S)、肝性脑病(分期)和腹水来确定肝硬化严重程度的测试，即Child-Turcotte-Pugh评分(CTP)。该评分系统在最初主要被用作评估肝硬化患者的肝脏储备功能，是临床上较为常用的分级标准之一，按照5~6分、7~9分、≥10分将其分为A、B、C 3个等级，它能够有效的预测终末期肝病和肝硬化患者的生存率 [23]。据研究 [12] [20] 表明，肝功能为A级的患者对手术耐受性最佳，预后最好；而C级患者禁忌行肝脏切除手术治疗，预后也最差；B级患者对手术的耐受程度在A和C之间，行手术治疗也具有一定的风险。临床医生对于腹水量和肝性脑病严重程度的评估带有主观性，且它们的严重程度会随着临床治疗而发生改变；所使用的相关指标也未给予权重，如白蛋白水平位于28~34 g/L之间的患者与肝性脑病2级的患者均计2分，最后总分值相同时两者的预后可能差异很大 [24] [25]。另一方面 [26]，符合相关手术治疗指征的患者有很大比例属于B级，但并不是所有的B级患者均可以接受手术治疗，该评分系统的不足之处在于无法进一步精确区分B级患者中仍不能耐受手术治疗的，导致部分A级或B级的患者在接受肝切术后仍并发了肝功能衰竭甚至死亡。显然该肝功能评估系统是缺乏精确度的。Child-Pugh评分虽在评估整体肝功能上表现出优势，但其不能准确地评估肝脏被切除的安全范围及预测术后并发症的发生率 [27]；虽然每一个评分等级都是由这几个参数构成，但是在相同评分的患者中，实际的自身营养状况和肝功能可能不同，则预后肯定也不同 [28]；这些研究说明该评分系统不能真实反映患者肝脏的体积状态，也不能评估患者的预后，因而单独依赖Child-Pugh肝功能评分系统评估肝切除术后可能发生的风险具有明显的局限性。

5. EHBF-Child评分模型

临床上对肝病患者术前的肝脏储备功能较传统 [29]，另外仅依靠医生的临床经验来确定手术方式及范围，造成术后并发症的发生率大大增加，从而影响患者生存期。有研究 [30] [31] 发现：在不同肝病患者组间的血浆清除率(K)、ICG-R15 min、EHBF均有意义。另一项对HCC患者的临床研究 [32] 表明：CTP分级A、B组间的ICG相关指标相比较，均具有统计学意义(表3)。

Table 3. Comparison between CTP grading groups

表3. CTP分级组间比较

注：CTP，Child-Turcotte-Pugh；EHBF，肝有效血流量；ICG-K，吲哚菁绿血浆清除率；ICG-R15 min，吲哚菁绿15 min滞留率。

另基于一项对116例肝病患者的短期预后研究 [33] 表明：ICG相关指标联合CTP评分，获得CTP + ICG-R15 min、CTP + EHBF预后模型，曲线下面积分别为：0.862、0.875，联合预测模型的曲线下面积、敏感度、特异度均比单一指标高(表4)。综合考虑，联合模型CTP + ICG-R15、CTP + EHBF可提高对肝病患者肝脏储备功能的评估效能，预测价值更高。

Table 4. Efficacy of ICG-related indicators combined with CTP in evaluating liver reserve function

表4. ICG相关指标联合CTP对肝储备功能的评估效能

注：CTP，Child-Turcotte-Pugh；EHBF，肝有效血流量；ICG-R15 min，吲哚菁绿15 min滞留率。

因此建立EHBF-Child评分联合模型更加准确的对肝病患者术前肝脏储备功能进行评估，便于临床医生选择更加适合患者的手术方式，降低术后并发症的发生以及预测生存率。

6. 展望与小结

目前，各种对肝储备功能的评估方法在临床上均得到一定程度的应用，但尚不清楚哪种方法是最可靠有效的，必要时应选择多种恰当的方法进行联合评估，力求在术前能更加准确有效地评估肝功能的储备情况，最大程度地降低手术风险以及术后并发症的发生。ICG吲哚菁绿清除试验联合EHBF及Child评分新模型是否对肝病患者术前肝储备功能评估及预测术后生存率更具有价值？上述联合指标的临床研究还较少，仍需进一步扩大临床验证以证明其可行性及准确性。

NOTES

^*通讯作者。