慢性阻塞性肺疾病与维生素D的研究进展

Research Progress of Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Vitamin D

摘要: 利用VOSviewer对WOS数据库中慢性阻塞性肺疾病和维生素D发表的期刊及关键词进行了数据可视化，了解其研究现状。对关键词进行搜索发现近20余年的研究热点明显增加，维生素D对肺部疾病，尤其是COPD之间的关系日渐清晰。对于COPD的病人补充维生素D有重要意义，但是深入多方面的了解维生素D与慢阻肺的关系、维生素D对慢阻肺的干预作用及干预方式的选择尚需更多，更细致的临床研究。

Abstract: Vosviewer was used to visualize the data of journals and keywords published by chronic obstructive pulmonary disease and vitamin D in WOS database to understand its research status. Searching for keywords, it is found that the research hotspots in recent 20 years have increased significantly, and the relationship between vitamin D and lung diseases, especially COPD, is becoming clearer and clearer. It is of great significance to supplement vitamin D for COPD patients, but more and more detailed clinical research is needed to deeply understand the relationship between vitamin D and COPD, the intervention effect of vitamin D on COPD and the choice of intervention methods.

1. 引言

在慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD)患者中，维生素D与炎症信号呈负相关，故炎症可能是低维生素D水平患者COPD进展的重要中介 [1]。并且近些年，维生素D的非血钙效应引发越来越多的关注，因此维生素D与COPD之间的相关性和进展也不断得到进一步的认识。

2. 文献数据可视化

2.1. 来源期刊统计

对webofscience数据库检索2000至2022年选择主题检索途径，设置检索词为“COPD”and“Vitamin D”、“COPD”and“Vit D”、“chronic obstructive pulmonary disease”and“Vitamin D”、“chronic obstructive pulmonary disease”and“Vit D”，文献类型为研究论文(article)或综述(review)的期刊文献共计414篇进行分析。满足刊文量至少达到5篇的期刊杂志数为15篇，其中发文量最多的为《European respiratory disease》，达到42篇，而引用次数最多的杂志为《Chest》，引用次数高达1172次，表1列出了发文量最多的前10位期刊及其引用次数。表2列出了至少发文量在5篇以上级引用频次最高的前10位作者，其中，发文量最多的是Janssens, W，为25篇，引用频次高达1985次，详见表2。

Table 1. The number of publications is the top 10 journals with the most citations

表1. 发文量即引用次数最多的前10位期刊

Table 2. Top 10 most cited authors

表2. 引用次数最多的前10位作者

2.2. 关键词共现分析

利用VOSviewer1.6.17对1637个关键词进行共现分析，设置关键词共现阈值为5，共纳入符合条件的关键词156个，构建关键词共现网络，见图1，其中包含了156个节点，共形成5个聚类簇，如图2所示，1#频次最高的关键词为阻塞性肺疾病、维生素D及其补充；2#主要围绕COPD患者维生素D缺乏所致的骨质疏松、骨密度及椎骨骨折等关键词展开；3#高频关键词主要是维生素D受体、感染等；4#主要是维生素D缺乏对COPD病人的影响；5#高频关键词为基因、多态性、易感性等。

注：黄色代表期刊之间联系越紧密，聚类形状越大代表该聚类期刊发文数量越多。

Figure 1. COPD and vitamin D network density with high citation frequency

图1. COPD和维生素D期刊引用频次的网络密度图

注：节点代表关键词，节点越大表明频次越高，节点连线代表共现频次，连线越粗说明关系约密切；颜色代表聚类，颜色相同的节点属同一聚类。

Figure 2. COPD and vitamin D research literature keyword co-occurrence network

图2. COPD和维生素D研究文献关键词共现网络

2.3. 国家分析

对发文的国家进行可视化分析见图3，发现当前该领域研究最多的国家为美国及欧洲的荷兰和英国，且从图中可以看出欧美之间的连线较多，表明彼此间合作较为紧密，发文量排在前3的国家为：美国、英国和荷兰，详见图4，从图表中可以得知我国当前在该领域的研究较为薄弱，且与国家间的合作也相对较少。

注：节点代表国家，节点越大代表国家的发文量越多，节点连线代表国家之间的合作，连线越多代表合作越密切。

Figure 3. National cooperation network of COPD and vitamin D

图3. COPD和维生素D国家合作网络图

注：横轴代表发文国家，纵轴代表发文数量。

Figure 4. Top 10 countries in the number of documents issued of COPD and vitamin D

图4. COPD和维生素D发文量排在前10的国家

3. 慢性阻塞性肺疾病和维生素D

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD)是目前最常见呼吸系统的慢性气道疾病，同时也是我国在实施“健康中国”行动计划中需要重点防治的疾病。根据2022最新GOLD黄金指南 [2] 将慢性阻塞性肺疾病定义为：一种常见的、可预防以及可治疗的疾病。维生素D是我们人体健康所需的最佳的营养分子，是一种脂溶性维生素，人体最常见的维生素D来源是皮肤，紫外线将7-脱羟基胆固醇转化为维生素D3 [3]。维生素D的活性形式1,25-(OH)₂D3可诱导单核细胞、中性粒细胞、呼吸道上皮细胞等抗微生物肽的基因表达及活化，从而提高机体对致病菌的杀伤能力，在防治感染方面具有重要作用 [4] [5]。其非血钙作用主要表现在抗菌和免疫调节作用、调节肺组织重建、影响外周肌功能等方面。

Hansdottir等人表明 [6]，人类呼吸道上皮细胞能够产生活性维生素D，并表明维生素D在宿主防御中具有潜在作用，因为1，25(OH)2D能够诱导抗菌肽的表达，从而促进病原体的杀灭，以调节炎症和免疫反应，同时1,25-二羟基-维生素D (1,25(OH)2D)有助于粘膜屏障的完整性，并且呼吸道黏膜是局部1,25(OH)2D合成、降解和信号传导的重要部位，这一过程可能会受到炎症介质的影响。Martineau等人 [7] 强调了维生素D缺乏在呼吸道感染中的重要性。有研究 [8] 表明，维生素D3可以减弱病毒诱导支气管平滑肌细胞(BSMCs)和Toll样受体3 (TLR3)激动剂诱导的炎症和纤维化反应，并支持了在慢性呼吸系统疾病(如哮喘和COPD)的病毒感染患者中补充维生素D3临床相关性。

3.1. 二者的相关性

慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的血清维生素D水平与临床参数之间存在显著相关性 [9] [10] [11]。但两者之间的联系机制尚未完全阐明。人体缺乏维生素D可表现为维生素D补充量减少、缺乏阳光照射和维生素D吸收不良。COPD的患者因胃纳差导致维生素D补充量减少，户外活动减少导致接受光照的时间不足，同时由于年龄导致皮肤老化致维生素D生成不足，并且长期吸入糖皮质激素时维生素D分解代谢增强，以上等诸多原因导致COPD的患者普遍存在维生素D缺乏。Martineau [12] 也强调了维生素D缺乏在呼吸道感染中的重要性。

3.2. 维生素D对肺功能的影响

维生素D缺乏的人会导致气道平滑肌和气道结构发生改变，同时维生素D可以影响金属蛋白酶9 (MMP-9)的表达，导致胶原沉积，致使肺功能下降。宋颖芳等 [13] 研究发现，维生素D可以影响气道平滑肌细胞的细胞周期，可阻止其从G1期至S期的转换，进而抑制气道平滑肌细胞的增殖，导致气道出现结构性的改变。我国丁炎 [14] 等人认为维生素D缺乏导致的骨质疏松症会引起脊柱后凸或椎、肋骨骨折，一方面可引起呼吸肌功能障碍和呼吸运动受限，导致FEV1、FVC下降。因此，维生素D可以通过对肺脏结构细胞的调节来影响气道结构的改变，从而影响肺组织重塑，导致患者肺功能的改变。

在动物研究中 [15]，维生素D缺乏被证明会促进吸烟早期肺功能下降，这表明维生素D在COPD的发展中的作用。然而Amado的研究 [16] 显示25(OH)D水平与FEV1和6MWD呈正相关。Jorde [17] 观察到血清25(OH)D与目前的FEV1之间存在良好的相关性。在Uluçoban研究中 [18] 发现COPD合并维生素D缺乏的患者肺功能较差，维生素D缺乏随COPD病情加重而加重。韩国的一项研究也表明 [19] 血清维生素D水平持续降低，预示吸烟者FEV1和FVC下降更快，然而FEV1/FVC下降率与血清维生素D水平无关。英国的一项横断面和前瞻性研究发现 [20] 慢阻肺患者肺功能异常的比正常的更容易缺乏维生素D，并且维生素D缺乏与死亡率的增加有关。

3.3. 维生素D对COPD恶化的影响

2016年一项荟萃分析 [21] 显示，与稳定的COPD患者相比，恶化患者血清维生素D水平较低，但没有发现维生素D缺乏与COPD恶化风险增加相关。2018年Jolliffe [22] 的Meta分析显示，在基线25(OH)D水平 < 10 ng/ml的COPD患者中，口服维生素D可降低45%的COPD的恶化频率。并得出在基线25(OH)D水平 < 25 nmol/L的患者中，补充维生素D显著降低中度和重度COPD恶化的发病率。2019年FerrariR等人发现 [23]，COPD患者血清维生素D水平与急性加重频率呈负相关。2020年Ghosh [24] 在他的研究中发现维生素D缺乏与呼吸系统症状增加，功能状态下降和急性加重的频率增加有关。而最近Lokesh [25] 指出在COPD患者中，维生素D缺乏的COPD患者在前一年恶化的可能性是没有维生素D缺乏症的三倍。印度尼西亚一项研究表明 [26] 维生素D水平低与更频繁的加重和更高的CAT评分有关。

4. 维生素D在慢阻肺的治疗作用

随着维生素D与慢阻肺关系的明朗，人们对进一步探索维生素D在COPD中的治疗产生了浓厚的兴趣，2012年Lehouck等人 [27] 对182人进行的对照试验发现给予10万IU的骨化三醇口服1年后对首次发作或其频率、生活质量、住院和死亡率没有任何影响。同年，Hornix等人 [28] 在Lehouck的基础上对基线25(OH)D进行分析发现在吸气肌力量方面取得了积极的成果。2015年Zendedel等人 [29] 的通过对88个人连续6个月，每月摄入10万IU的维生素D，发现FEV1、FVC得到了明显改善，但并没有指出基线25(OH)D水平。2017年Sluyter等人 [30] 为了证明维生素D与肺功能呈正相关，对442人进行了一项随机对照试验，参与者在1.1年内接受维生素D2剂量20万IU，然后每月维持剂量10万IU，发现并没有肺功能的改善，然而却发现在维生素D缺乏的吸烟者中，FEV1得到可很大的改善，因而它得出了补充维生素D对吸烟的COPD患者肺功能改善格外获益。因此从相关文献中可以得出不管是单次高剂量注射还是口服补充维生素D对健康相关的生活质量均具有有益影响 [31] [32]

目前治疗COPD的常用药物为茶碱、β2受体激动剂(LABA、SABA)、M受体阻滞剂(LAMA、SAMA)以及吸入糖皮质激素(ICS)，有趣的是，有研究 [33] 发现维生素D可能会提高上述药物的血药浓度并改善患者肺功能。Yang等人 [34] 发现维生素D治疗COPD患者可改善肺功能(FEV1和FEV1/FVC)、血清25(OH)D、CD3⁺T细胞、CD4⁺T细胞、CD4⁺/CD8⁺比值，降低CD8⁺T细胞、急性加重、CAT评分。目前关于维生素D在COPD的治疗作用方面的研究行对甚少，尚需大量的证据来支持疗效评估。

5. 补充维生素D的给药途径

在统计2010年至今的二十余篇RCT试验中发现给药途径主要是口服给药，只有三篇提到并运用了肌肉注射维生素D [35] [36]。虽然大多数的研究都没有口服或肌注给药的副作用，但是从维生素D的作用中可以得知口服维生素D补充剂存在高钙血症的潜在危险因素。早在2016年在小鼠身上进行的动物试验 [37] 就表明局部/肺内使用维生素D时，可以对肺泡细胞产生愈合作用，这可以提供一个未来的主题来探索吸入给药可以是一种有效的给药方式，具有较少的全身副作用，并且起效快，局部的血药浓度高。

最近的一项动物试验 [38] 研究了将维生素D局部输送到肺部是否在不诱导高钙血症的情况下改善了维生素D介导的急性炎症的抗炎作用，分别用1个半胱氨酸、25(OH)₂D₃ (0.2磅/公斤)，然后用脂多糖(LPS)作为微喷雾进入肺。结果表明在正常的维生素D水平下，局部1-25(OH)₂D₃雾化入肺可有效减少LPS对BAL中炎症细胞的诱导，并可轻微降低CXCL5中LPS的增加。在严重缺乏维生素D的情况下，虽然在这个剂量下局部再循环，1-25(OH)₂D₃雾化未能显著降低BAL细胞炎症，但它防止了上皮屏障渗漏和肺损伤。还需要进一步的研究来确定局部1-25(OH)₂D₃雾化对肺部炎症的潜在长期有益作用。不过，这种给药方式及效果尚需要进一步的人体试验来证明效果及其安全性。截至目前来看，维生素D最为经典的给药方式仍就是口服，在慢性阻塞性肺疾病中，补充维生素D最常见的为口服骨化三醇，该药物在慢性阻塞性肺疾病中的有效性、安全性及药理特性仍是今后该研究领域的重点。然而，就维生素D本身而言，挑战在于找到一种能够通过吸入有效输送亲脂性药物的载体，从而提高维生素D的生物利用度和持续释放 [39]。

6. 结束语

目前，维生素D与慢性阻塞性肺疾病之间的逐渐明朗，但是关于血清维生素D对COPD影响的具体基线水平尚需要官方权威的数据，另外关于COPD患者维生素D的补充剂量、方案、频次及给药途径均需要大量的研究，这也为未来COPD与维生素D的研究提供了新的研究方向。

NOTES

^*通讯作者。