IL-36受体拮抗剂治疗泛发性脓疱型银屑病的机制及研究进展

Mechanism and Progress of Interleukin-36 Receptor Antagonist in the Treatment of Generalized Pustular Psoriasis

摘要: 泛发性脓疱型银屑病(Generalized Pustular Psoriasis, GPP)是一种感染、遗传及免疫等多因素介导的慢性炎症性皮肤病，其治疗困难，病情可迁延不愈，并合并多器官功能损害，对患者生理健康造成重大影响。近年来国内外发现IL36RN突变是GPP的主要致病基因，IL-36信号通路成为了其发病机制重要的一环，在此基础上提出并研究了IL-36受体拮抗剂对GPP的靶向药物治疗并取得了突破性进展Spesolimab (司柏索利)的产生。作为一种新的IL-36R单克隆抗体，通过阻断IL-36R信号通路达到治疗GPP的作用，进一步了解IL-36受体拮抗剂治疗机制及目前研究进展，对中国泛发性脓疱型银屑病患者有着重要临床意义。

Abstract: Generalized Pustular Psoriasis is a chronic inflammatory skin disease, mediated by many factors such as infection, heredity and immunity. It is difficult to be treated, has a significant impact on the patient’s physical health. In recent years, the mutation of IL36RN has been found to be the major pathogenic gene of GPP, and the IL-36 signal pathway has become an important link in the patho-genesis of GPP. On this basis, we proposed and studied the target drug therapy for GPP by IL-36 re-ceptor antagonist and made a breakthrough progress, Spesolimab. As a new biologics of IL-36R, it can interdict the signal pathway of IL-36R to treat GPP, as to further understand the mechanism of IL-36R antagonist therapy and the current research progress, has important clinical significance for Chinese patients with generalized pustular psoriasis.

1. 引言

泛发性脓疱型银屑病(Generalized Pustular Psoriasis, GPP)是一种慢性炎症性皮肤病，以红斑基础上出现的广泛而密集的无菌性脓疱为主要表现，属于银屑病的一种。中国的银屑病患病率约为0.47%，其中0.69%的患者表现为泛发性脓疱型银屑病 [1] [2]，但由于人口基数大，患者数量也多。而且泛发性脓疱型银屑病发病急、病情重、易反复，可并发全身不适症状及多器官功能损害等，造成其治疗困难，严重影响了患者健康安全。GPP的病因尚不完全明确，但白细胞介素(IL)-36途径在疾病的发病机制中起关键作用。在此基础上，国外学者提出IL-36R拮抗剂对GPP的治疗作用，并进行了相关生物制剂的临床试验研究如BI655130及ANB019。IL-36R拮抗剂通过阻断IL-36R的作用，可起到治疗GPP、溃疡性结肠炎等多种炎症性疾病的作用。本文综述了IL-36信号通路及IL-36R拮抗剂治疗泛发性脓疱型银屑病的机制及目前临床进展。

2. 基因突变与泛发性脓疱型银屑病

研究学者们早在银屑病患者中发现了IL36细胞因子的表达异常，如寻常型银屑病及脓疱型银屑病中存在IL-36信号的过表达 [3]，也发现GPP患者存在IL36RN基因突变 [4]，目前IL-36通路与银屑病的发病机制密切相关，IL36RN已成为银屑病发生的主要致病基因。涉及GPP患者的基因突变除了IL36RN，还有AP1S3、CARD14等 [5]，但其它基因是否是泛发性脓疱型银屑病的易感基因存在一些争议。虽然有研究表明编码角质形成细胞接头蛋白的CARD14、编码接头蛋白1复合体亚基的AP1S3的基因突变也与泛发性脓疱型银屑病有关，但特异性不高，缺乏足够数据及理论支持。Li L等 [6] 在2019年报道泛发性脓疱型银屑病和寻常性银屑病中CARD14基因突变无统计学差异；AP1S3突变在脓疱性银屑病中有一定报道，该基因变异患者中95%以上为女性，提示性别特异性因素可能改变AP1S3变异的外显率 [7]；Mossner、李璐璐等人 [8] [9] 在2017、2018年报道泛发性脓疱型银屑病患者与健康人群中AP1S3基因突变比例未见明显差异，AP1S3基因突变与GPP的发生没有明显统计相关性；而且在寻常型银屑病患者中并未发现同样的IL36RN突变位点，日本的研究也表明，不伴有寻常型银屑病的GPP患者中的IL36RN突变明显高于伴有寻常型银屑病的GPP患者 [10] [11]，因此目前发现与泛发性脓疱型银屑病有明显相关性的基因主要为IL36RN。

3. IL36RN与泛发性脓疱型银屑病

Marrakchi Slaheddine等人 [12] 首先于2011年报道家族性泛发性脓疱型银屑病患者中存在L36RN基因纯合错义突变，该突变发现一个脯氨酸取代了L27P位的亮氨酸，使得IL-36Ra (IL-36受体拮抗蛋白)的稳定性及与IL-36R的结合受到影响，且L27P突变的泛发性脓疱型银屑病患者中IL-36α、IL-36αβ、IL-36γ过量表达，其下游调控因子IL-8明显升高，反映了IL-36与银屑病的发病相关，提出将IL36RN基因突变导致IL-36Ra活性减弱的疾病叫做IL-36Ra缺乏症(DITRA)。同年Alexandros Onoufriadis [10] 也在散发性GPP患者中发现IL36RN的突变，其后人们对IL-36RN基因及IL-36等进行深入分析研究，不断证明IL36RN突变与GPP的相关性，目前IL-36RN已成为GPP的易感基因 [13]。IL36RN突变在GPP患者中存在地区差异，中国汉族尤其明显，欧洲为34.7%，马来西亚为28.8%，汉族中为46.8%~60.5%，故IL36RN突变可能是汉族人群GPP最常见的致病基因 [14]。

IL36RN基因突变主要导致IL-36Ra功能减弱或丧失，IL-36R与IL-36激动剂结合的拮抗作用减弱或失控，促炎症因子IL-1、IL-6、IL-8等分泌增加，介导中性粒细胞迁移，并激活树突状细胞促进Th17表达，Th17细胞产生的IL-17也可能增加IL-36的表达，驱动炎症和疾病导致GPP的发生 [15] [16]。IL36RN基因突变方式有几种，目前发现有氨基酸替换、移码突变及终止子过早出现，这些均可以引起IL-1Rrp2蛋白的错误折叠，IL-36Ra的稳定性下降、表达降低，使得IL-36蛋白激活的信号通路的抑制作用减弱或者解除，导致GPP的发生。

4. IL-36Ra及其治疗机制

IL-36Ra属于IL-36家族中的一员，IL-36家族则属于IL-1家族的一部分。IL-36家族由三种激动剂(IL-36α、IL-36αβ、IL-36γ)、一种拮抗剂(IL-36受体拮抗蛋白，IL-36Ra，由IL-36RN基因编码)、一种同源受体IL-36R (IL-1受体相关蛋白2r，IL-1Rrp2)和一种受体辅助蛋白(IL-1RAcP)组成。IL-36信号通路主要通过激活NF-κB和MAPK (丝裂原激活蛋白激酶)信号通路产生趋化因子、细胞因子、酶等炎症介质，参与TH细胞、树突细胞、角质细胞等免疫调节及炎症反应 [15]。IL-36家族成员分别在皮肤、气管、结肠、脾胃、骨骼肌、骨髓等多种组织中表达，在正常情况下呈低水平，在受到刺激时诱导表达并作用于多种细胞，在其它细胞器官中的生理和病理作用目前不如在皮肤疾病中明确。

IL-36R是一个575个氨基酸长、多结构域、单通道跨膜蛋白，IL-1RAcP辅助蛋白在除了IL-18以外的所有白介素家族中共享，IL-36激动剂(IL-36α、IL-36αβ、IL-36γ)均能通过IL-1RAcP的帮助与IL-36R相结合，激活NF-κB和MAPK通路导致炎症反应，而拮抗剂IL-36Ra则与IL-36R胞外结构域结合、阻止IL-1RAcP的招募来抑制信号转导，起到阻碍其通路激活的作用，通常两者可在人体的炎症反应中互相调节导致炎症反应不会失去控制 [4] [17]。研究表明拮抗剂IL-36Ra与IL-36R的结合比激动剂具有更高的亲和力，这表明IL-36负调控的有效机制更多在于拮抗剂的功能 [15]。IL-36轴失去调节时，会刺激角质形成细胞和免疫细胞，增强Th17/Th23轴，诱发银屑病样皮肤疾病。除了GPP，IL-36细胞因子mRNA和蛋白表达也在其他皮肤炎症疾病中被报道，如掌跖脓疱性银屑病(PPPP) [18]、类风湿及银屑病关节炎 [19]、哮喘及慢性阻塞性肺疾病 [20]、炎症性肠病 [21] 等，可见IL-36信号通路在炎症调节中的重要意义。

目前涉及到银屑病的发生机制及通路学说很多，如TNF-α、IL-23、IL-17、IL-22通路等是银屑病的常见发病途径，这些通路密切相关、相互交叉，其中TNF-α、IL-23、IL-17、IL-22轴被证实更有效地驱动斑块性银屑，而IL-36R的激活优先则参与脓疱性银屑病的发病过程，IL-36R被激动剂激活的功能失调及其拮抗剂IL-36Ra的功能丧失突变被认为是致病的关键部分 [3] [22]。

在国外的动物模型研究中，将银屑病患者的皮损移植到有免疫缺陷的小鼠皮肤中，小鼠皮损的修复能力主要取决于IL-36R的水平；IL36α在基底角质细胞中的过量表达会导致小鼠皮肤角化过度和棘皮症，IL36Ra缺乏的转基因小鼠出现红斑、脓疱皮肤损伤程度更严重，类似于人类泛发性脓疱型银屑病患者的皮损表现，也反应了IL36Ra对炎症性皮肤病的抑制作用 [23]。

5. IL-36R拮抗剂治疗GPP的进展

银屑病治疗的生物制剂目前主要包括TNF-α抑制剂、IL-12抑制剂、IL-23抑制剂、IL-17抑制剂等 [24]，根据2022年中国银屑病治疗指南，脓疱性银屑病在我国目前以光疗、阿维A、环孢素、甲氨蝶呤等系统治疗为主，尚未获得明确生物制剂治疗GPP的适应症 [25]。IL-36R拮抗剂作为GPP新的免疫靶向治疗药物受到人们大量关注。

Bachelez H. [26] 等在2019年报道BI 655130 (spesolimab，司柏索利单抗)作为IL-36R单克隆抗体治疗GPP的1期临床试验中取得了较好的治疗效果。该研究共涉及到7例全身泛发性脓疱型银屑病患者，其中3例患者有IL36RN纯合子突变，1例患者有CARD14杂合子突变，4例患者无基因突变。所有患者单次静脉注射随访观察20周，所有患者均使用全身性脓疱型银屑病医师整体评估(GPPGA，0~4分)和脓疱性银屑病面积和严重程度指数(GPPASI，0~72分)评分进行评估。病程中GPPASI评分较基线的平均百分比明显下降，第1周下降59.0%，第2周下降73.2%，第4周下降79.8%，而GPPGA评分在第1周有5名患者达到0或1，在第4周所有患者均达到0或1，随访共20周病情改善显著，病程中无严重不良事件发生。该研究表明无论GPP患者是否有IL36RN基因突变，在不同的遗传通路下IL-36受体拮抗剂对GPP患者确实存在良好治疗效果，也侧面反应了IL-36R通路在泛发性脓疱型银屑病中的致病作用。而在II期spesolimab治疗泛发性脓疱型银屑病患者临床研究中 [27]，其中54%患者治疗1周皮肤脓疱消失，43%的患者治疗1周皮肤症状接近清除，治疗过程中患者的不良反应均为轻度至中度，常见的不良反应主要是发热、轻至中度感染，未出现严重不良事件的报告。作为一种新的生物制剂，IL-36对GPP的治疗效果显著，2021年6月spesolimab获得CDE (国家药品监督管理局药品审评中心)破性治疗药物认定，2022年3月CDE已将其纳入优先评审名单，相信不久的未来IL-36受体拮抗剂将被正式用于泛发性脓疱型银屑病患者的治疗。

IL-36受体拮抗剂不止对泛发性脓疱型银屑病患者存在治疗效果，国外的研究表明其在掌跖脓疱病(PPP)等中均存在效果。Patrick Baum等 [28] 通过对患者的皮肤活检、分子病理、蛋白谱等进行对比检查，发现泛发性脓疱型银屑病、掌跖脓疱病两种患者经过spesolimab单抗治疗后皮肤、血液中的细胞因子、蛋白等转录物明显改变，考虑spesolimab降低了IL-36通路相关信号、Th1/Th17、中性粒细胞介质、角质形成细胞驱动的炎症通路，包括CD3T⁺、CD11c⁺、IL-36γ⁺等均有抑制作用，证实了spesolimab可快速调节泛发性脓疱型银屑病和掌跖脓疱病中常见的失调分子通路。Pinter Andreas等 [29] 人进行了一项掌跖脓疱病的多中心双盲随机对照试验中表明，spesolimab单抗能够减轻患者的疼痛程度，而在Ⅱa期安慰剂对照试验中 [30]，随着时间的推移，spesolimab治疗组病情严重程度下降速度快于安慰剂对照组，反映了IL-36受体拮抗剂对掌跖脓疱病存在一定的治疗效果，研究因为样本量较小、整体疾病严重程度低于基线预期存在一定局限性，在一些病人中，主要疗效终点可能与自然疾病消退相吻合，还需要进一步临床试验研究明确IL-36受体拮抗剂的作用效果。国外目前未报道IL-36受体拮抗剂与其它银屑病系统治疗方式的疗效对比，且临床使用时间短、病人使用其治疗的临床试验样本量少，未有中国人群临床使用研究，还需进一步探讨其治疗效果，观察有无炎症不良反应。当然，IL-36细胞因子在多种炎症性疾病中均有表达，以后可能会发现IL-36受体拮抗剂治疗其它疾病的效果。

泛发性脓疱型银屑病作为银屑病中一种少见的类型，常常病情较严重，可伴发有多系统损害，严重时可危机患者的生命，普通治疗难以控制病情，IL-36受体拮抗剂作为一种新的靶向生物治疗方式越来越得到重视，spesolimab单抗通过阻断白介素-36受体的激活在治疗泛发性脓疱型银屑病及其它炎症性疾病中存在重大意义，给泛发性脓疱型银屑病患者的预后带来希望，在中国尚未获得临床使用的相关研究，后续临床研究及治疗效果有待进一步明确。

参考文献

NOTES

^*通讯作者。