晚期胃癌治疗的研究进展与未来方向

Research Progress and Future Treatment of Advanced Gastric Cancer

摘要: 中国是胃癌高发国家，其中晚期患者占比高，生存率低。近年来，胃癌领域免疫治疗的研究成为主流方向，主要是程序性死亡受体(PD-1)等免疫检查点抑制剂，为胃癌的治疗打开了新世界的大门。随着肿瘤分子生物学的不断深入，越来越多的新靶点不断被发现，随之出现的新药物也给晚期胃癌的治疗带来了新的方向。本文将对目前临床前实验、临床试验的数据进行分析整理对晚期胃癌免疫治疗、靶向治疗等研究进展进行综述，并简单阐述晚期胃癌治疗的未来探索方向。

Abstract: China is a country with a high incidence of gastric cancer, in which the proportion of advanced pa-tients is high and the survival rate is low. In recent years, the research of immunotherapy in gastric cancer has become the main direction, mainly PD-1 and other immune checkpoint inhibitors, which opens a new world for the treatment of gastric cancer. With the development of tumor molecular biology, more and more new targets have been found, and the new drugs have brought new oppor-tunities for the treatment of advanced gastric cancer. In this paper, the data of preclinical and clini-cal trials are analyzed and integrated, and the research progress of immunotherapy and targeted therapy for advanced gastric cancer is reviewed. The future directions of the treatment of advanced gastric cancer were also briefly discussed.

1. 引言

胃癌(gastric cancer)在全球范围内2020年新发病例约为109万例，发病率居第五位；死亡病例约为77万例，死亡率居第四位 [1]。在中国，胃癌发病率和病死率高居第二位 [2]。目前外科手术治疗被认为是胃癌唯一彻底治疗的方法。随着手术技术的改进和新辅助治疗的实施以及传统放化疗的治疗，早期胃癌5年生存率可达到95%以上。然而，胃癌的早期症状并不明显，早期诊断率低，意味着大多数患者在诊断时病情已进展到晚期，因此错过了最佳手术时间。根据第8版AJCC癌症分期标准，将晚期胃癌分为侵犯邻近脏器的局部进展期胃癌(临床IVa期)和伴有远处转移的胃癌(临床IVb期) [3]。据统计，80%~90%的胃癌患者肿瘤进展至晚期而无法手术或在术后5年内复发 [4]。目前，晚期胃癌的主要治疗手段仍以化疗为主，但其效果并不让人满意。本文就目前晚期胃癌的免疫治疗、靶向治疗等的研究进展进行综述，并简单阐述晚期胃癌治疗的未来探索方向。

2. 免疫治疗

免疫治疗通过利用机体的免疫系统对肿瘤进行清除，与传统放、化疗或靶向治疗不同，肿瘤免疫治疗是针对效应免疫细胞，而不是癌细胞，是目前消灭肿瘤疾病最有前景的治疗方法之一。随着免疫治疗药物的不断完善以及有关程序性死亡受体1 (Programmed cell death 1, PD-1)、程序性死亡受体配体1 (programmed death-ligand 1, PD-L1)等免疫检查点抑制剂的临床试验不断展开，发现免疫治疗也能有效延长胃癌患者的生存期，且取得了较为理想的试验结果，为晚期胃癌的治疗开辟了一条新的路径。肿瘤细胞高表达的PDL-1和免疫细胞表面的PD-1结合后抑制了机体的免疫应答，从而实现肿瘤的免疫逃逸，促进了肿瘤的进展和转移 [5] [6] [7]。通过阻断PD-1/PDL-1通路，可恢复机体的抗肿瘤免疫，达到肿瘤免疫治疗的效果。

2.1. 免疫单药治疗

2018年欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology, ESMO)大会公布了基于晚期胃癌Ⅲ期临床前瞻性研究ATTRACTION-02 [8] 的研究成果，在一个亚洲队列研究了PD-1检查点抑制剂纳武利尤单抗，治疗不可切除晚期或复发胃/胃食管交界处腺癌的疗效及安全性，2年随访结果显示，在所有入组患者中，纳武单抗组的中位OS (mOS)为5.26个月，安慰剂组为4.14个月(HR 0.62 (95% CI 0.51~0.76; P < 0.0001)，纳武利尤单抗组患者的总生存显著优于安慰剂组治疗的患者。2020年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCO GI)更新了3年随访数据，显示生存持续获益。故而2020年3月中国国家药品监督管理局(NMPA)批准纳武利尤单抗单药用于胃癌的三线治疗。纳武利尤单抗成为了我国首个获批的胃癌免疫治疗药物。KEYNOTE-059 [9] 研究了PD-1检查点抑制剂帕博利珠单抗，实验对晚期胃/胃食管结合部腺癌患者进行了充分的预处理，入组患者为至少对两种治疗方案均无效，研究结果显示：PD-L1表达阳性，联合阳性分数(combined positive score, CPS ≥ 1)的患者，帕博利珠单抗的客观缓解率(objective response rate, ORR) 12%，mOS为5.8个月。研究证明，在接受过2种及以上治疗的晚期胃/胃食管交界处腺癌患者中，帕博利珠单抗具有较好的抗肿瘤活性，而且缓解持续时间较长。PD-L1阳性肿瘤患者的客观缓解率(ORR)更高，同时在PD-L1阴性肿瘤患者中也可观察到缓解。因此帕博利珠单抗单药也被批准用于PD-L1 CPS ≥ 1的晚期胃癌患者的三线治疗。KEYNOTE-062 [10] 三期临床试验，2022年ASCO GI结果显示，对于CPS ≥ 1的患者，帕博利珠单抗组的总生存期(OS)不劣于单纯化疗组(中位OS分别为10.6个月和11.1个月；HR 0.90；95% CI，0.75~1.08)，而对于CPS ≥ 10的患者，帕博利珠单抗组具有临床意义上的OS获益(中位OS分别为17.4个月和10.8个月；HR 0.62；95% CI 0.45~0.86)。帕博利珠单抗组和单纯化疗组在CPS ≥ 1的患者中的2年OS率分别为26.6%和18.8%，在CPS ≥ 10的患者中分别为39.1%和21.1%目前中国临床肿瘤学会(CSCO)常见恶性肿瘤诊疗指南建议暂不常规推荐帕博利珠免疫单药一线治疗，仅在患者存在化疗禁忌症时考虑应用帕博利珠单抗单药一线治疗晚期胃癌。目前PD-1免疫检查点抑制剂单药仅局限于晚期胃癌的三线治疗，对于二线乃至一线的单药治疗仍在不断的探索中。

2.2. 免疫联合化疗

晚期胃癌免疫联合化疗的治疗中，目前共有3项大型Ⅲ期随机对照试验研究PD-1单抗联合化疗与单纯化疗的对比。KEYNOTE-062 [10] 是一项帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗晚期胃癌的Ⅲ期临床随机对照试验。旨在评估帕博利珠单抗单药或联合氟尿嘧啶和顺铂化疗一线治疗晚期胃/胃食管交界处腺癌患者的疗效。2022年ASCO GI结果显示帕博利珠单抗+化疗组和单纯化疗组在CPS ≥ 1的患者中的2年OS分别为24.5%和18.8%，在CPS ≥ 10的患者中分别为28.3%和21.1%。与单纯化疗组相比，帕博利珠单抗+化疗并没有显著延长PFS，无论是CPS ≥ 1的患者(中位PFS分别为6.9个月和6.5个月；HR 0.84；95% CI 0.70~1.01)还是CPS ≥ 10的患者(中位PFS分别为5.8个月和6.2个月；HR 0.71；95% CI 0.52~0.96)。帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗未显著延长胃癌患者生存，此项研究并未显示出PD-1单抗联合化疗对比化疗一线治疗晚期胃癌的优势。Checkmate-649 [11] 研究打开了免疫联合化疗一线治疗晚期胃癌的新局面，该研究对比了纳武利尤单抗联合化疗(FOLFOX或XELOX)与单纯化疗疗效及安全性，2021年ESMO大会公布数据显示，在PD-L1 CPS ≥ 5的主要终点人群中，纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗的中位OS分别为14.4个月和11.1个月，HR 0.71，P < 0.0001。此外，在CPS ≥ 1以及所有随机患者中均可带来PFS获益。因此2021年CSCO指南推荐纳武利尤单抗联合FOLFOX/XELOX，一线治疗晚期胃癌。2022年ASCO GI大会公布后续疗效、安全性与亚组分析结果显示，NIVO + 化疗组有41%患者、化疗组有44%的患者接受了后续治疗。对于中位PFS，NIVO + 化疗组为12.2个月(95% CI 11.3~13.5)，化疗组为10.4个月(95% CI 9.7~11.2)。NIVO + 化疗组中51%的患者和化疗组中43%的患者肿瘤负荷较基线降低50%以上。对于PD-L1 CPS ≥ 10的患者，NIVO + 化疗组的OS为15.0个月(95% CI 13.7~16.7)，化疗组为10.9个月(95% CI 9.8~11.9)。 [12] 亚洲研究ATTRACTION-04 [13]，未以PD-L1表达作为入组筛选标准，在全人群中，纳武利尤单抗联合(SOX或XELOX)较单纯化疗组，PFS分别为10.45个月vs 8.34个月(HR 0.86)，联合治疗的ORR显著高于单纯化疗组(57.5% vs 47.8%, P = 0.0088)，但两者的OS相近，分别为17.45个月vs 17.15个月，所以对于PD-L1未知患者，暂不推荐常规联合PD-1单抗治疗。国产PD-1检查点免疫抑制剂信迪利单抗在胃癌一线治疗的ORIENT-16 [14] 研究获得阳性结果。2021年ESMO大会报告结果显示信迪利单抗联合化疗(XELOX)对比单纯化疗，在PD-L1 CPS ≥ 5的患者中，中位PFS (7.1个月vs 5.7个月，HR = 0.0636，P < 0.0001)，中位OS (18.4个月vs 12.3个月，HR = 0.766，P = 0.0090)达到了主要研究终点。信迪利单抗成为首个在中国胃/胃食管结合部腺癌患者中证实联合化疗有OS和PFS优效的PD-1免疫检查点抑制剂。免疫联合化疗目前已成为晚期胃癌的一线标准治疗模式，目前对于联合化疗方案的选择，以及从一线推向围手术期的治疗仍是目前胃癌研究的热点内容。一线免疫治疗后的维持治疗以及免疫耐药后的用药是目前免疫治疗急需解决的问题。

2.3. 双免疫治疗

一项AK104 [15] (PD-1/CTLA-4双特异性抗体)联合化疗(XELOX)对比安慰剂联合化疗一线治疗不可切除的局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌患者的Ⅲ期临床研究正在展开(NCT05008783)。2022年ASCO GI公布AK104联合化疗一线治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌的Ib/II期临床研究，该项研究中入组患者为晚期胃癌一线未经治疗且不考虑PD-L1表达水平。研究结果显示截止2021年12月31日卡度利尼(AK104)联合化疗(奥沙利铂 + 卡培他滨)组客观缓解率(ORR)达到68.1%，其中62例达到部分缓解(PR)，疾病控制率(DCR)高达92.3%，全人群的中位无进展生存期(mPFS)为7.10个月(95% CI, 5.55~10.48)，中位总生存期(mOS)为17.41个月(95% CI, 12.35~NE)，显著高于化疗组(10~12个月)和PD-1疗法(Chackmate-649 14.4个月)。在PD-L1 CPS ≥ 1和CPS < 1的患者中，中位OS分别为17.41个月和14.65个月。双免疫治疗为胃癌一线单免疫联合化疗一线治疗后又一突破性进展，目前该研究三期临床试验正在进行，期待双免疫治疗联合化疗为晚期胃癌治疗带来更多的喜讯，双免疫治疗联合化疗方案的选择仍然有待进一步探究。

2.4. 嵌合抗原受体修饰T细胞(Chimeric Antigen Receptors T cell)

嵌合抗原受体T细胞CAR-T免疫疗法，是细胞过继治疗(adoptive cell transfer therapy, ACT)的方法之一，其主要原理是从患者身上分离出T细胞，利用基因工程技术为分离出的T细胞插入一个能够识别肿瘤细胞并同时能激活T细胞的嵌合抗原受体(chimeric antigen receptors, CAR)，然后将扩增好的CAR-T细胞回输到病人体内并攻击表达相关抗原的肿瘤细胞，且不依赖于主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)限制。目前针对胃癌的CAR-T免疫疗法相关靶点主要有，人表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)、Claudin 18.2、上皮细胞黏附分子(epithelial cell adhesion molecule, EpCAM)、癌胚抗原(carcino-embryonicantigen, CEA)、粘蛋白(MUC1)、间皮素(mesothelin, MSLN)、叶酸受体1 (folate receptor 1, FOLR1)等 [16] [17] [18]，CAR-T细胞治疗在胃癌中也显示出了它独有的价值，越来越多的基础实验及临床试验正在进行以验证CAR-T细胞在胃癌中的安全性和有效性。在2021年ESMO会议中，靶向Claudin 18.2的嵌合抗原受体T细胞(chimericantigen receptor T-cell, CAR-T)引人关注。靶向Claudin 18.2的CAR-T细胞CT041 [19]，用于治疗37例Claudin 18.2表达阳性(≥+, ≥10%)的晚期胃/胃食管结合部癌(28例)，胰腺癌(5例)，其它类型实体瘤(4例)。CT041治疗28例胃癌患者，ORR达到57.1%，CT041治疗既往接受至少2线治疗失败的18例胃癌患者，ORR为61.1%，DCR为83.3%，治疗胃/胃食管结合部癌患者，各亚组ORR均可维持在50%以上。Claudin 18.2的出现为胃癌的后线免疫治疗提供了新的选择。总的来说CAR-T技术的发展，以及CAR的改良是未来治疗癌症的最有希望的方法之一，相信在不久的将来将出现更加成熟、安全和有效的CAR-T细胞治疗技术，利于延长患者生存期。

3. 靶向治疗

3.1. 抗HER-2靶向新药物

人表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2)是胃癌为数不多的有效治疗靶点。ToGA研究的成功，使曲妥珠单抗联合化疗用于HER-2阳性胃癌患者的一线治疗，此后将近十年针对HER-2位点的靶向治疗在胃癌治疗中未取得重大突破，维迪西妥单抗(RC48-ADC)和DS-8201作为新型的抗HER-2药物，为晚期HER-2阳性胃癌的治疗带来了新的突破。C008 [20] 研究结果显示，维迪西妥单抗后线治疗HER-2阳性胃癌患者客观缓解率(ORR)达25%，中位无进展生存期(mPFS) 4.1个月，中位总生存期(mOS) 7.6个月。2021年该药获中国药品监督管理局批准用于至少接受过两种系统化疗的HER-2过表达局部晚期或者转移性胃癌(包括胃食管结合部腺癌)患者的治疗。DESTINY-Gastric01 [21] Ⅱ期临床研究，旨在研究DS-8201治疗HER2+的晚期胃癌或胃食管腺癌患者的疗效和安全性，DS-8201组的ORR达51.3% (P < 0.0001)，其中11例患者CR，确认ORR为42.9% (P < 0.0001)，DCR达85.7% (P = 0.0005)，中位PFS达5.6个月(HR, 0.47; P = 0.0003)，中位OS (mOS)达12.5个月(HR, 0.59; P = 0.0097)，降低了41%的死亡风险，显著延长OS (先前预设值P = 0.0202)，1年OS 率为52.1%，均优于化疗组。抗Her-2新药的研发为晚期胃癌患者的治疗带来了更多的选择，同时也改善了患者生存，期待DS-82O1进一步的三期临床试验结果。

3.2. 靶向治疗联合免疫治疗

2021年ASCO会议中备受瞩目的KEYNOTE-811 [22] 公布了第一次中期分析结果提示，将入组患者按随机分为帕博利珠单抗 + 曲妥珠单抗 + FP (5-氟尿嘧啶 + 顺铂)/CAPOX (卡培他滨 + 奥沙利铂)方案组(免疫治疗组)或安慰剂 + 曲妥珠单抗 + FP/CAPOX方案组(安慰剂组)。免疫治疗组患者ORR高达74.4%，疾病控制率(disease control rate, DCR)为96.2%；安慰剂组患者ORR为51.9%，DCR为89.3%。基于该研究结果，2021年5月，美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于HER-2阳性晚期胃癌的一线治疗，使帕博利珠单抗成为全球首个也是目前唯一一个用于一线治疗该类型胃癌患者的PD-1抑制剂。目前对于靶向联合免疫联合化疗模式的探索也在不断进行。

3.3. 胃癌新靶点Claudin 18.2

HER-2阴性胃癌的治疗缺乏有效治疗的靶点，Claudin 18.2为HER-2阴性胃癌新靶点，Claudin是一类蛋白质，它们维持细胞间的紧密连接，控制细胞间分子的交换。它们主要分布于胃、胰和肺组织，可用于临床诊断和治疗，亚型Claudin 18.2是一种胃特异性异构体，通常埋藏在胃粘膜中，恶性肿瘤的发生导致紧密连接的中断，使肿瘤细胞表面的Claudin 18.2抗原决定簇暴露，成为特定的靶点，赋予靶向治疗以特异性 [23] [24]。同时靶向Claudin 18.2的单抗也在胃癌一线治疗中展现出一定疗效。FAST [25] II期临床研究显示，唑贝妥昔单抗(一种Claudin 18.2单抗)联合EOX (表柔比星 + 奥沙利铂 + 卡培他滨)方案化疗对比单纯EOX化疗PFS时间(7.5个月vs 5.3个月；HR = 0.44，95% CI：0.29~0.67；P < 0.0005)和OS时间(13.0个月vs 8.3个月；HR = 0.55，95% CI：0.39~0.77；P < 0.0005)。Claudin 18.2的表达水平对疗效存在一定的影响，在Claudin 18.2表达阳性率为40%~69%且表达强度为中等–强的患者中加用唑贝妥昔单抗并未观察到显著的生存延长。这一结果提示Claudin 18.2在肿瘤组织中也存在一定的异质性并参与治疗的耐药。由于FAST研究为II期临床研究，唑贝妥昔单抗的效果仍需在III期临床试验中进一步验证，但采用何种Claudin 18.2表达强度作为具体入组标准仍是未来需要探索的方向。

简而言之，免疫治疗联合化疗已成为晚期胃癌一线治疗标准模式，免疫单药治疗主要适用于后线治疗，双免疫联合化疗取得了重大突破，目前双免疫治疗成为晚期胃癌治疗的重点关注方向，其相关三期临床试验正在进行，免疫耐药相关问题及免疫治疗后的维持治疗仍需要进一步探索及研究。嵌合抗原受体T细胞CAR-T免疫疗法，为晚期胃癌后线免疫治疗提供了新的选择，其靶点的选择以及相关技术有待进一步精准及成熟，从后线至前线的推进也将是未来CAR-T免疫疗法需进一步研究的方向。随着肿瘤分子生物学的进展，胃癌新靶点Claudin 18.2及新药物的出现也给晚期胃癌的治疗带来新的契机。针对新靶点的进一步探索及新药物安全性及疗效的探索也将成为未来晚期胃癌治疗的另一重点。

NOTES

^*通讯作者。