1. 引言
听神经瘤是内耳道、桥小脑角区域最为常见的良性肿瘤，约占桥小脑角肿瘤90%、颅内肿瘤10% [1]，是临床上较为常见的颅内肿瘤之一。对于无手术禁忌的大听神经瘤推荐手术切除，采用手术完全切除肿瘤是目前最理想的治疗方法，预后较好。听神经瘤虽为良性肿瘤，但因其复杂的解剖位置关系，手术难度大，术后并发症较多 [2]。听神经瘤切除术后所致颅内感染是常见的一种严重并发症，尤其是细菌性脑膜炎，一直被视为致死性疾病，重症患者可导致死亡，幸存者中神经系统后遗症发病率也很高 [3]。
由于感染部位特殊的生理结构，抗菌药物的血脑屏障通透率成为药物选择的关键因素。合理应用抗菌药物是预防和治疗感染的重要手段，同时抗菌药物的不合理应用也会导致治疗失败、药品不良反应、细菌耐药等的发生 [4]。本文通过1例听神经瘤切除术后颅内感染患者的药学监护实践，结合临床治疗过程，对临床药师如何开展药学服务进行分析和总结。
2. 病例资料
患者女，66岁，体重55 kg，既往体健，无基础疾病，无长期用药史，因“右耳听力下降伴耳鸣10年余，加重伴头晕2月余”入院。2019年2月查MRI示：右侧C-P角占位，听神经瘤可能。2020年07月23日门诊以“右侧C-P角占位：听神经瘤?”收治入院，体格检查无阳性体征，入院诊断：右侧C-P角占位，听神经瘤？
3. 治疗过程
患者入院后生命体征平稳，完善术前相关检查，排除手术禁忌。患者于2020年7月27日行“右侧C-P角占位切除术”，术前30 min使用头孢尼西1.0 g，ivgtt预防感染，手术过程顺利。患者术后第1日，体温高峰38.1℃，右侧听力较术前无明显改变，右侧面瘫，右侧眼睑闭合不全，伸舌右偏，脑膜刺激征阳性。血常规结果：白细胞(WBC) 20.64 × 109/L，中性粒细胞(NEUT) 18.89 × 109/L，中性粒细胞百分比(NEUT %) 91.5%。头颅CT：右侧C-P角占位术后、气颅、双侧上颌窦炎。具体表现为局部颅骨缺损，颅内见少许气体密度影，余脑室、脑池大小、形态及密度未见异常，中线结构无移位，双侧上颌窦粘膜增厚。临床药师建议经验性使用头孢曲松2.0 g，qd，ivgtt抗感染治疗，医师采纳药师用药建议。
术后第3日，患者体温高峰38.2℃，脑膜刺激征阳性，为明确是否存在颅内感染及目标致病菌，于当日行腰椎穿刺，留取脑脊液，送检脑脊液常规、生化检查和微生物培养。脑脊液外观为黄色透明液体，脑脊液常规结果：WBC 234 × 106/L，红细胞计数(RBC) 4000 × 106/L，多核细胞百分比(MNC %) 76.5%；脑脊液生化结果：脑脊液氯化物(CSF-CL) 116.7 m mol/L，脑脊液蛋白(CSF-PR) 2.070 g/L，脑脊液葡萄糖(CSF-GLU) 3.90 m mol/L。结合患者脑脊液常规和生化检查结果，考虑颅内感染明确，医师加用克林霉素0.6 g，bid，ivgtt联合抗感染治疗。临床药师认为克林霉素不能透过血脑屏障，不宜用于颅内感染的治疗，建议停用，医师采纳。
术后第4日，患者体温高峰38.4℃，脑膜刺激征阳性，血常规示：WBC 15.02 × 109/L，单核细胞(MONO)0.90 × 109/L，NEUT 12.74 × 109/L，淋巴细胞百分比(LYMPH %) 8.9%，NEUT % 84.8%，嗜酸性细胞百分比(EO %) 0.1%，C-反应蛋白(CRP) 15.53 mg/L。头颅CT提示右侧C-P角占位术后；术区及右侧小脑半球异常信号，脑梗塞待排，右侧乳突少量积液。考虑感染控制不理想，临床药师建议调整抗感染方案为万古霉素0.5 g，q8h，ivgtt联合美罗培南2.0 g，q8h,，ivgtt，医师听取临床药师意见。
术后第6日至第10日，患者未再发热，血WBC、NEUT %、CRP等指标明显下降，病情好转，于术后第10日出院，出院后继续抗感染治疗。
4. 抗感染治疗分析
4.1. 颅内感染的依据
颅脑手术患者术后通常会出现不同程度发热，发热会导致患者脑组织水肿，并通过增强身体代谢、升高颅内压、破坏血脑屏障等方式进一步损伤脑组织，严重影响患者预后 [5]。颅脑手术患者发热的原因有很多，对于感染性发热，如果患者得不到有效的抗感染治疗，则会进一步加重病情，延长患者住院时间，加重经济负担，甚至危及生命 [6]。因此，对颅脑手术发热患者是否为感染性发热进行准确判断，尽早使用有效的抗菌药物控制感染，对患者预后极为重要。有研究表明 [7]，血清降钙素原(PCT)、CRP和WBC水平对颅脑手术感染性发热具有一定诊断价值。感染组患者的PCT、CRP、WBC水平分别为1.25 ± 0.58 μg/L、61.37 ± 22.78 mg/L、(16.09 ± 4.88) × 109/L，明显高于未感染组患者0.15 ± 0.12 μg/L、27.11 ± 16.60 mg/L、(10.66 ± 4.13) × 109/L (P < 0.05)。PCT、CRP、WBC诊断颅脑手术发热患者感染的灵敏度分别为96.11%、88.67%、86.95%，特异度分别为90.23%、70.62%、62.16%，PCT的灵敏度与特异度明显高于CRP与WBC。根据“中国神经外科重症患者感染诊治专家共识(2017)”，诊断颅内感染主要结合患者体温，心率，呼吸频率，意识及精神状态，脑膜刺激征等临床表现、影像学、血清PCT，CRP，WBC，NEUT %等指标、脑脊液性状、WBC、CSF-PR、CSF-GLU等参数多方面综合考虑 [8]。
该患者术后多日连续发热，体温高峰 > 38℃，伴有心率和呼吸加快，脑膜刺激征阳性，血WBC 20.64 × 109/L，NEUT 18.89 × 109/L，NEUT % 91.5%，CRP 15.53 mg/L，脑脊液WBC 234 × 106/L，MNC % 76.5%。由上述症状、体征和实验室检查，可明确患者存在颅内感染。
4.2. 初始抗感染方案的选择
抗菌药物的应用是治疗颅内感染的主要手段之一，首选易通过血脑屏障的杀菌剂，根据药效动力学/药代动力学理论用药，剂量选择说明书中推荐的最大剂量。神经外科颅内感染常见的病原菌主要以革兰阳性菌、革兰阴性菌为主，革兰阳性菌的感染率为55%，阴性菌为45% [9]。头孢曲松通过抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用，脑脊液/血药浓度比为10%~20%，抗菌谱包括金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、草绿色链球菌、肺炎链球菌等革兰阳性菌，肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、不动杆菌等革兰阴性性及部分厌氧菌，对革兰阳性菌及阴性菌的大多数β-内酰胺酶具有很高的稳定性 [10]。该患者肝肾功能无明显异常，选择头孢曲松2.0 g，qd，ivgtt作为初始抗感染方案。
4.3. 更换抗感染方案分析
在初始抗感染治疗基础上，患者仍有发热，体温高峰无下降，血WBC、NEUT %、CRP，脑脊液WBC、MNC %等指标均高于正常值，结合影像学检查，可知患者颅内感染并未得到有效控制。可能原因分析如下：1) 头孢曲松单次给药剂量为2.0 g，脑脊液中未达到有效的杀菌浓度；2) 头孢曲松抗菌谱未能覆盖到致病菌；3) 克林霉素对阳性菌和厌氧菌有效，抗阴性菌效果差，且不能透过血脑屏障；4) 多重耐药/泛耐药致病菌所致感染，需要联合抗菌药物治疗。根据共识推荐 [9]，术后颅内感染的经验性抗菌药物治疗，建议选择万古霉素联合美罗培南，这两种药物联合应用，能够覆盖常见的革兰阳性菌和阴性菌。为使抗菌药物在中枢神经系统内能够达到有效的治疗浓度，脑室内或鞘内注射给药方式，可以在一定程度上提高抗菌药物疗效，但该种给药方式属于超说明书用药，与静脉给药相比风险较高，脑脊液中抗菌药物浓度过高又会引起神经毒性反应。鉴于此，结合该患者肝肾功能，临床药师推荐给药方案为万古霉素0.5 g，q8h，ivgtt联合美罗培南2.0 g，q8h，vgtt。并交代万古霉素首次给药48 h后，下剂给药前30 min采血，监测血药浓度，万古霉素血药谷浓度应维持在15~20 mg/L，用药期间动态监测患者肾功能。
5. 小结
术后并发颅内感染是神经外科非常严重又难以处理的并发症之一，国外颅脑术后感染发生率为2%~9%，国内发生率为3.26%~9.40%，Meta分析表明颅内感染患者死亡率高达14.5% [11] [12]，能否及时且合理地应用抗菌药物治疗至关重要。
该患者在手术前30 min给予头孢尼西1.0 g静脉滴注预防感染，需要注意应在30 min内滴注完毕，以保证手术过程中手术部位能够达到有效的杀菌浓度，预防用药首选头孢唑啉/头孢呋辛。其次，抗菌药物使用前应留取脑脊液、血液标本，行常规、生化、细菌培养和药敏试验，为抗菌药物使用和选择提供依据。该患者是在使用头孢曲松后送检脑脊液培养的，而脑脊液培养阳性率较低，这样更会增加出现假阴性培养结果的可能性。最后，该患者肝肾功能无明显异常，颅内感染初始治疗方案为头孢曲松2.0 g，qd，ivgtt，为使头孢曲松能在脑脊液中达到有效杀菌浓度，单次剂量增至4.0 g，每日1次给药方案更优。
本次临床实践中，临床药师参与患者治疗整个过程，在药物选择、给药方案制定、血药浓度监测等环节发挥一定的积极作用，较好地实现了药学服务价值。
声明
该病例报道已获得病人知情同意。
NOTES
*第一作者。