44例IgG4相关性自身免疫性胰腺炎的临床特征分析

Clinical Features of IgG4-Related Autoimmune Pancreatitis: An Analysis of 44 Patients

摘要: 目的：探讨IgG4相关性自身免疫性胰腺炎的临床特征。方法：2014年9月至2020年6月青岛大学附属医院确诊并随访的44例IgG相关性自身免疫性胰腺炎的临床资料，分析其临床症状、胰腺外器官受累、实验室检测、影像学、治疗方法及预后。结果：男女比例为7.8:1 (39:5)，平均年龄(60 ± 12)岁，BMI中位数值为22.45 kg/m² (21.3425.30 kg/m²)。腹痛是(75%, 33/44)最为常见的首发症状，胰腺外器官受累包括胆管33例，涎腺6例，眼病6例，多发浅表和(或)深部淋巴结肿大4例，腹膜后纤维化1例。41例患者血清IgG4升高，36例高于正常值上限的2倍。影像学中胰腺弥漫性肿大32例，胰腺局灶性12例。5例患者行超声内镜引导下细针穿刺，未见明显淋巴浆细胞硬化性胰腺炎表现。与单纯应用激素治疗相比，减量期加用环磷酰胺复发率低。结论：IgG4相关性自身免疫性胰腺炎具有独特的临床、血清学指标、影像学和组织细胞病理学改变，激素联合免疫抑制剂或许有更好的治疗反应。

Abstract: Objective: To investigate the clinical features of IgG4-related autoimmune pancreatitis (IgG4-AIP). Methods: The clinical data of 44 cases of IgG4-AIP diagnosed and followed up in The Affiliated Hospital of Qingdao University from September 2014 to June 2020 were analyzed. The clinical symptoms, extra-pancreatic organ involvement, laboratory testing, imaging, treatment and prognosis were analyzed. Results: The male to female ratio was 7.8:1 (39:5), the mean age was (60 ± 12) years, and the median BMI was 22.45 kg/m² (21.34~25.30 kg/m²). Abdominal pain (75%, 33/44) was the most common initial symptom. Extra-pancreatic organ involvement included bile duct involvement in 33 patients, salivary gland involvement in 6 patients, eye disease in 6 patients, multiple superficial and/or deep lymph node enlargement in 4 patients, and retroperitoneal fibrosis in 1 patient. Serum IgG4 was elevated in 41 patients, and higher than 2 times the upper limit of normal in 36 patients. Imaging showed diffuse pancreatic enlargement in 32 patients and focal pancreas in 12 patients. Five patients underwent endoscopic ultrasonic-guided fine needle aspiration (EUS-FNA), and no obvious manifestations of lymphocytic sclerosing pancreatitis were observed. Compared with steroid therapy alone, cyclophosphamide had a lower recurrence rate during dose reduction. Conclusion: IgG4-associated autoimmune pancreatitis has unique clinical, serological, radiological and histopathological changes, and steroid combined with immunosuppressive agents may have a better therapeutic response.

1. 引言

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)是一种自身免疫介导的特殊类型的胰腺炎，其临床特征常表现为伴或不伴有胰腺肿块的梗阻性黄疸，组织学表现为淋巴浆细胞浸润和纤维化，治疗表现为对激素敏感。AIP的国际共识诊断标准(International Consensus Diagnositc Criteria, ICDC)提出了两种不同类型的AIP：1型和2型 [1]。1型AIP是多器官纤维炎性疾病的胰腺表现，与血清/组织免疫球蛋白G4 (immunoglobulin G4, IgG4)升高密切相关，因此被归类为IgG4相关疾病(IgG4-related disease, IgG4-RD)，又称为IgG4相关性自身免疫性胰腺炎(IgG4-related autoimmune pancreatitis, IgG4-AIP) [2]。本文通过分析青岛大学附属医院44例IgG4相关性自身免疫性胰腺炎的临床特征，以期为其诊疗提供依据。

2. 资料和方法

2.1. 一般资料

检索2014年9月至2020年6月青岛大学附属医院出院诊断为“IgG4相关性自身免疫性胰腺炎”、“自身免疫性胰腺炎”的患者。参照AIP的ICDC，对病例进行筛选，符合任意一项诊断标准的病例纳入本项研究。该研究已获得医院伦理委员会同意。

2.2. 方法和定义

包括人口学信息、临床症状、病史、胰腺外器官受累、实验室检测、影像学检查、治疗方法及预后。

缓解：临床症状消失，影像学胰腺和/或胰腺外器官受累减轻或恢复正常。

复发：影像学再次出现胰腺表现(弥漫性/局灶性胰腺肿胀和主胰管狭窄)和(或)胰腺外器官受累。生化和血清学复发，例如肝酶和IgG4单独升高不认为复发 [3]。

2.3. 统计学处理

采用SPSS24.00软件进行统计分析。正态分布的计量资料以 $\bar{x}\pm \text{s}$ 表示，非正态分布的计量资料以M(Q₁~Q₃)表示。计数资料以例数(百分比)表示，采用c²检验，P < 0.05差异具有统计学意义。

3. 结果

3.1. 临床表现

2014年9月至2020年6月青岛大学附属医院共诊断IgG4-AIP患者44例患者，男女比例为7.8:1 (39:5)，平均年龄(60 ± 12)岁，BMI中位数值为22.45 kg/m² (21.34~25.30 kg/m²)，均为汉族。

44例患者中首发症状以腹痛最为常见(75%, 33/44)，梗阻性黄疸28例(63%)，体重下降26例(59%)，食欲减低21例(47%) (表1)。10例(23%)患者因疑诊“胰腺、胆管恶性肿瘤”收入院。41%的患者(18/44)在入院前或入院后诊断为2型糖尿病。

Table 1. Clinical manifestations of IgG4-AIP patients

表1. IgG4-AIP患者临床表现

本研究中84% (39/44)的IgG4-AIP患者同时合并了其他器官受累。IgG4相关性疾病最常见的胰腺外表现为胆管受累(75%, 33/44)，涎腺6例(14%)，眼病6例(14%)，多发浅表和(或)深部淋巴结肿大4例(9%)，腹膜后纤维化1例(2%)。

3.2. 实验室检测

41例(93%)患者血清IgG4升高，36例(82%)患者高于正常值上限的2倍。35例完善血清免疫球蛋白，IgA中位数为1.84 g/L (1.42~2.82 g/L)，3例(8%) IgA升高；IgE中位数为491.00 g/L (210.00~945.00 g/L)，29例(83%) IgE升高；IgG中位数为17.20 g/L (14.20~20.35g/L)，20例(57%) IgG升高；IgM中位数为0.66 g/L (0.44~0.86 g/L)，2例(5%) IgM升高(表2)。

3.3. 影像学检测

综合CT及MRI，44例患者中胰腺弥漫性肿大32例(73%)，呈“腊肠样”改变，周围可见低密度影环绕，延迟强化。胰腺局灶性占12例(27%)，在局灶性占位的患者中，胰头受累最为常见(50%) (表3)。39例(84%)患者表现为胆总管下段管壁增厚、管腔狭窄，并肝内胆管扩张。2例CT提示腹膜后淋巴结肿大，1例腹膜后纤维化。

Table 2. Laboratory tests for IgG4-AIP patients

表2. IgG4-AIP患者实验室检测

Table 3. Pancreatic manifestations of IgG4-AIP

表3. IgG4-AIP胰腺表现

2例患者行内镜下逆行性胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP)，造影均示胆总管下段狭窄，近端胆总管、肝总管、肝内胆管扩张，于胆总管放置支架，胆汁引流通畅。

6例患者行超声内镜(endoscopic ultrasound, EUS)检查，病变部位多为低回声信号，内部可见高回声点。所有病例均未见明显胰腺钙化及胆管结石。

3.4. 组织病理学检查

5例患者行超声内镜引导下细针穿刺(EUS-FNA)，细胞学检查可见少许上皮样细胞，细胞成分太少，性质不易确定，未发现明确恶性肿瘤细胞。1例行唇腺活检，个别小叶略萎缩伴轻度纤维化，间质灶状单个核细胞及浆细胞浸润，IgG4阳性细胞每高倍镜视野≥20个。1例行涎腺活检，示涎腺组织广泛纤维化，淋巴细胞及浆细胞浸润，IgG4阳性细胞每高倍镜视野约40个。

3.5. 治疗及预后

44例患者应用糖皮质激素初始治疗，诱导缓解期应用泼尼松30~40 mg/d，持续至有效缓解后，每1~2周减量5 mg至小剂量进入维持治疗3~6个月以上。其中26例患者在减量期加用免疫抑制剂环磷酰胺直至停药。44例患者均随访，随访时间至2021年8月。12例患者复发，复发率为27%，复发患者中6例患者激素减量期应用环磷酰胺。复发患者重新给予激素或加用免疫抑制剂，均或得缓解。与单纯应用激素治疗相比，减量期加用环磷酰胺复发率低，差异无统计学意义(c² = 0.805, P = 0.37 > 0.05)。

4. 讨论

IgG4-AIP的全球发病率和流行率被大大低估。根据日本的研究，2007年至2016年，AIP的发病率从每10万人0.8例增加到3.1例，表明在不到10年的时间里，人们对IgG4-AIP的认识迅速增加 [4] [5]。本研究中IgG-AIP患者男女比例为7.8:1 (39:5)，平均年龄(60 ± 12)岁，符合该病好发于中老年男性的特征 [5]。IgG4-AIP临床表现多为腹痛(75%)、梗阻性黄疸(63%)等非特异性表现，与胰腺癌、胆管癌难以鉴别，本组因恶性肿瘤收入院10例，误诊误治现象较为常见。因此早期识别IgG-AIP的临床特征对改善患者预后极其重要。

2003年Kamisawa等人 [6] 报道了胰腺及其他受累器官中出现大量IgG4阳性浆细胞浸润、席纹状纤维化及闭塞性静脉炎，并在此基础上首次提出了IgG4相关性疾病这一概念。IgG4-RD可累及多种脏器，包括胰腺、胆管系统、涎腺、肾脏、肺脏、淋巴结、主动脉、甲状腺等。IgG4-AIP是IgG-RD患者胰腺受累的表现形式。胰腺外器官受累(other organ involvement, OOI)是IgG-AIP的诊断标准之一，其中最常累及的为胆道系统。有相关报道，OOI可作为IgG-AIP的复发的危险因素 [7]。本研究中33例(75%)累及胆道系统，除此之外还包括涎腺、泪腺或眼外肌及淋巴结等。但OOI作为预测因素可能被低估，一方面IgG4-RD的发病机制尚未明确，受累器官仍在不断探索中；另一方面，临床医师缺乏对IgG-AIP的全面认识，不能在首次诊断时充分评估全身情况。因此应加强对OOI的认识，不仅有助于提供诊断标准，还对治疗方案及预后有重要参考价值。

血清IgG4是国际共识中唯一纳入AIP诊断的血清学标志物。在一项对包括1235例IgG4-RD患者和5696例对照组的Meta分析中，血清IgG4的临界值为1.35~1.44 g/L，其敏感性为87.2%，特异性为82.6%。当以正常值上限的两倍作为临界点(2.70~2.80 g/L)时，其敏感性和特异性分别为63%和94.8% [8]。但值得注意的是，约10%的胰腺癌患者血清IgG4可能升高，1%的胰腺癌患者血清IgG4水平可高于正常上限值2倍 [9]。因此尽管IgG4升高已被纳入多种诊断标准，但仍需结合其他检查才能确诊IgG-AIP。在本研究中，41例患者(93%)血清IgG4升高，其中35例高于2倍正常值上限。35例完善血清免疫球蛋白，IgG和IgE分别有20例和29例升高。此外，有研究发现血清IgE、IgG4:IgG及嗜酸性粒细胞对IgG-AIP的诊断、疾病的活动性及复发有一定参考价值。因本研究为单中心回顾性，病例较少且资料部分缺失，无法进行统计学分析。随着对IgG4-RD病例生理更加深入了解，一些新的血清学和细胞生物标志物已经被提出，并正在等待大型前瞻性多中心研究的验证。

IgG4-AIP的CT典型表现为胰腺弥漫性肿大，呈“腊肠样”，动态增强见延迟强化。除弥漫性或局灶性肿大处，病变累积区域较周围正常组织密度稍低，延迟期密度增加。其特征性表现为胰周伴低密度“鞘样”结构，称为“鞘膜”征，可能与该区域纤维化有关。该征对IgG-AIP的诊断有较高的特异性，有助于胰腺癌的鉴别诊断。MRI中，T1加权像病变区域胰腺信号较肝脏稍低，T2信号取决于纤维化程度。动态增强中MRI特征性表现为病变区域延迟强化，T2加权像可见“鞘样”结构，即病变区域低信号，延迟后增强。目前认为MRCP对AIP患者主胰管狭窄情况显示不佳。EUS中典型表现为胰腺弥漫性肿大，呈均匀低回声信号，散在高回声信号。局限性肿大的IgG-AIP中，EUS可见边界相对清晰的低回声病灶，有时难以与胰腺癌相鉴别。在本研究中，胰腺弥漫性肿大32例(73%)，胰腺局灶性占12例(27%)，均体现以上特征。

根据ICDC，诊断是使用不同标准的组合来实现的。对于具有典型影像学表现的患者，诊断可能很简单，即使没有组织学证实，也建议使用激素治疗。当影像学不典型或表现为局灶性肿块，与胰腺癌的鉴别诊断是一个巨大的挑战。尽管有少量的文献报道单独使用EUS-FNA来诊断IgG4-AIP，但目前并没有得到广泛认可的细胞学诊断标准。EUS-FNA获取的组织标本通常较小，失去了原有的组织结构，因此会干扰组织病理学评估。因此本研究中5例行FNA的患者均因为细胞成分太少，未发现明确恶性肿瘤细胞。目前一项Meta分析表明，超声内镜引导下细针穿刺活检术(endoscopic ultrasound-guided fine needle biopsy, EUS-FNB)采样在IgG4-AIP诊断方面比FNA采样具有更高的诊断准确率 [10]。由现场细胞病理学家进行的快速现场检查(Rapid on-site examination, ROSE)则显著提高了EUS引导下采样病理诊断的准确性。随诊EUS-FNB针及ROSE的普及，AIP的组织病理学诊断能力有望提高；然而必须考虑内镜诊断的局限性，应结果血清学结果和胰腺外病变诊断IgG-AIP。

激素是IgG4-AIP患者中诱导缓解的一线用药，缓解旨在消除临床症状、生化及影像学异常，并通常在几天到几周内可观察到改善。激素的起始剂量为泼尼松30~40 mg/d (0.6~1 mg/kg)。尽管目前尚无关于治疗时间和逐渐减量的普遍共识，但专家建议，应维持最初的激素计量至少2~4周，然后再3到6个月的时间内每12周逐渐减量5 mg [11]。同时需要注意，虽然长期低剂量维持治疗可显著降低复发率，但IgG4-AIP多为老年患者，长期应用激素不良反应风险增高，可引发骨质疏松、库欣综合征等。免疫抑制剂的添加旨在减少长期应用激素治疗治疗累积的毒性，特别是在容易复发的患者中，可能需要反复服用激素。当存在复发的危险(如多器官受累、IgG4和IgE升高以及外周血嗜酸性粒细胞增多)时，可以将抗风湿药物添加到一线激素治疗中，可能改善疾病的缓解和预后。硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、来氟米特、环磷酰胺、环孢素A和他克莫司均已与激素连用，但很少有证据表明这些药物具有更高的疗效，且多数数据来自回顾性研究。近期有一项Meta分析显示硫唑嘌呤在IgG-AIP在诱导缓解和预防复发方面的有效性 [12]。本研究表明，与单纯应用激素相比，减量期加用环磷酰胺有更低的复发率，但由于为回顾性研究且样本量较少，复发的危险因素并不能完全受控，差异并无统计学意义。有禁忌的患者应避免应用激素，因此，需要进一步进行前瞻性临床试验，明确仅应用免疫抑制剂作为诱导缓解的疗效，并确定代替激素使用的最佳临床方案。

在IgG4-AIP的实际诊疗过程中，胰腺EUS-FNA/B对AIP的特异性诊断并没有得到充分应用。因其诊断率较低，我们需要更高的组织获取模式，但也需要对病理学家进行专门的培训，新设备的开发，如人工智能，可有利于IgG-AIP的诊断。免疫抑制剂在临床中较少应用，他们的作用需要在未来的研究中评估。目前数据突出了IgG4-AIP患者诊疗和管理方面的不足，仍需要大规模前瞻性研究。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者Email: [e-mail]