早期非小细胞肺癌淋巴结清扫方式的研究进展

Research Progress of Lymph Node Dissection in Early Non-Small Cell Lung Cancer

摘要: 随着医疗水平技术的不断发展，越来越多的肺癌患者在发病早期被确诊。肺癌患者中却大部分都为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)，目前手术切除肿瘤组织及淋巴结清扫已然成为肺癌的主要治疗手段，对于早期非小细胞肺癌是否要行淋巴结清扫，以及采用何种淋巴结清扫方式仍存在争议。本文拟就目前早期非小细胞肺癌根治术中淋巴结清扫方式及范围进行综述。

Abstract: With the continuous development of medical technology, more and more lung cancer patients are diagnosed in the early stage of the disease. However, most of the lung cancer patients are non-small cell lung cancer (NSCLC). At present, surgical resection of tumor tissue and lymph node dissection have become the main treatment methods for lung cancer. There are still controversies about whether lymph node dissection should be performed for early NSCLC and what kind of lymph node dissection should be adopted. This article reviews the methods and scope of lymph node dissection in early non-small cell lung cancer.

1. NSCLC背景

目前，肺癌在全球恶性肿瘤死亡率中占据首位，其发病率和死亡率均很高，并且我国每年的肺癌患者不断呈上升趋势。非小细胞肺癌在肺癌中占80%以上，主要包括肺鳞状细胞癌、肺腺癌及大细胞肺癌等。现在，肺癌患者有许多中治疗方式，其中主要还是以外科手术切除肺肿瘤病灶，配合术前术后新辅助放化疗、基因检测等，手术切除病灶组织及淋巴结清扫仍是肺癌的主要治疗手段。肺癌有很多的转移方式，其中淋巴道转移占主体，这就决定了在肺癌患者术后远期生存期中，患者术中淋巴结清扫情况起到很大一部分作用，所以胸外科医师在手术前选择合适的淋巴结切除方式尤为重要。根据目前欧洲胸外科医师学会(European Society of Thoracic Surgeons, ESTS)的指南推荐，对于肺癌患者术中淋巴结切除方式主要分为以下五种：1) 选择性淋巴结活检术(selected lymph node biopsy)；2) 系统性淋巴结采样；3) 系统性淋巴结清扫术(systematic node dissection, SND)；4) 选择性淋巴结清扫或叶特异性淋巴结清扫(lobe-specific systematic node dissection, L-SND)和5) 扩大的淋巴结清扫术(extended lymph node dissection) [1]。然而对于早期非小细胞肺癌是否要行淋巴结清扫，以及胸外科医师应该选择哪一种的淋巴结清扫方式更为合适尚未有统一定论。本文就目前早期非小细胞肺癌根治术行淋巴结清扫的相关研究进行综述。

2. 肺癌的淋巴结分布及转移规律

肺癌患者中发生淋巴结转移是最常见的，早期即可发生转移。在人体肺内，不仅存在着丰富的血管及肺泡、支气管，还分布着广泛的淋巴结，各部位淋巴结由特定的淋巴管道相连接，在肺癌转移中起着重要作用。肺癌的淋巴结转移还是有一定规律可循的，最早是肿瘤肺叶部位的淋巴结检测阳性，接着向最近的肺门淋巴结转移，然后转移到肿瘤肺叶所在部位的纵膈淋巴结。相关研究表明，肺上叶的肿瘤多数是向上纵膈转移，而肺下叶肿瘤更易向下纵膈转移，中叶部位的肿瘤上、下纵膈区均会发生转移，大多遵循着由近及远、由内向外的转移规律 [2]。2009年国际肺癌研究学会(International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC)规范了纵隔及肺部淋巴结的分区，将肺的淋巴结解剖分为：锁骨上区，上纵膈区，主动脉肺动脉区、隆突下区、肺门叶间区、下纵膈区和周围区。在临床工作中，外科医生为了方便手术，简单的以气管为界将肺淋巴结分为上纵膈区和下纵膈区，以此来清扫术中区域淋巴结。

3. 肺癌的淋巴结清扫方式的进展

肺癌的众多转移方式中，淋巴结转移占主体，在肺癌根治中标准术式依然为肺叶组织切除 + 系统性淋巴结清扫，然而随着螺旋CT等医学影像技术的进步，越来越多的人群在体检中就已经检查出肺结节性病变，大部分处于肺癌早期阶段，此时需要切除肺病变组织和区域淋巴结清扫。手术医师根据肿瘤的大小、位置可以决定手术切除肺组织的方式，对于选用何种淋巴结清扫方式就显得至关重要了，下面就早期肺癌的淋巴结清扫方式进行阐述。

3.1. 系统性淋巴结采样和清扫

根据欧洲胸外科医师协会指南定义 [1] 系统性淋巴结清扫(systematic node dissection, SND)：要求切除的区域淋巴结至少有6组，清扫肺切除部分在内以及纵膈组织，包括肺门肺内以及隆突下淋巴结，被大多数胸外科医师认为是肺癌行淋巴结清扫的标准方式。淋巴结采样是指在术前或者术中选取具有代表性的淋巴结进行切除，并做病理活检。系统性淋巴结清扫术式是现在大多数胸外科医师行肺癌根治术常采用的淋巴结清扫方式，其要求切除更多区域淋巴结，手术范围大，耗费时间长。对于两种术式在肺癌患者预后中的作用仍然存在争议，淋巴结采样相对于切除更彻底的清扫对肺癌患者的预后效果有何不同。对于主张早期非小细胞肺癌根治术行淋巴结采样的观点认为，大范围的淋巴结清扫对于肺癌患者远期生存率并没有明显提高。相反，淋巴结采样可以较明显降低早期肺癌患者手术风险以及术后并发症的发生，提高了患者的术后近期生存率等 [3]。Keller [2] 研究不同清扫方式对肺癌患者预后影响中，将373名N1、N2期肺癌患者随机分为淋巴结清扫组和系统采样组，就患者的中位生存期而言，手术中行纵膈淋巴结切除组高于淋巴结采样组，并且对于肿瘤分期为N1、N2的患者也得出相同结论，三组数据间皆存在显著统计学差异。这从侧面反映了行系统性淋巴结清扫可能会提高肺癌患者的远期生存率。也有报道提出纵隔淋巴结清扫术是否能提高生存率？答案是不确定的。相关试验发现接受纵隔淋巴结清扫的肺癌患者相对于仅仅采样的肺癌患者，就远期生存率而言是占有优势的，但这并不具有可比性。首先，SND可能对更晚期疾病的患者具有生存获益，但尚不清楚这是由于转移性淋巴结的切除，还是由于随后的治疗中检测到的纵隔淋巴结阳性而导致的。其次，应该指出的是，报告生存获益的试验可能包括患有高分期疾病且未进行术前分期的患者 [4]。由于早期肺癌患者也可能出现纵膈淋巴结转移，行淋巴结采样前需要通过纵膈镜等检查手段明确淋巴结病理阴性，手术医师才能放心大胆的省略手术期间的淋巴结清扫。而对于并不明确病理情况下，仍建议行全面的SND。总之，SND对于肺癌患者的远期预后是否优于淋巴结采样目前仍然存在争议。

3.2. 选择性淋巴结活检

选择性淋巴结活检(selected lymph node biopsy)是指有些肺癌患者因为自身肿瘤组织不能被切除，胸外科医师只是对部分可疑阳性淋巴结进行病理检查，用来确定肺癌患者的N分期，临床上已很少应用。目前，肺癌患者纵膈淋巴结活检可选用操作方便、术后创伤小的纵膈镜检查，可用于肺癌患者1~7组淋巴结检查，与单纯肺癌手术后的病理分期相比，术前接受纵膈镜检查的肺癌患者，术后病理可提高对纵隔淋巴结转移的敏感性，并减少不必要的胸腔切开术 [5]。淋巴结穿刺活检术是指通过影像学技术用穿刺患者淋巴结组织进行病理检查，分为超声内镜和支气管超声针吸活检术，可在纵膈镜较难到达的一些区域淋巴结活检，由于这种针吸活检术取的肿瘤组织较少，部分结果可能不具有临床确定性。

3.3. 叶特异性淋巴结清扫

基于早期NSCLC目前的标准术式是肺(肺叶)切除联合系统性淋巴结清扫，淋巴结清扫的范围过大，手术时间长，越来越多的国内外学者专家质疑早期肺癌是否需要全面清扫淋巴结。有人在对肺癌相关区域淋巴结转移规律和淋巴道通路的研究中，早期NSCLC可以行肺叶切除 + 叶特异性淋巴结清扫，并且由于现在影像学技术进步，特别是低剂量CT在体检中的应用，早期NSCLC被更多确诊。1998年，Okada等 [6] 研究就已经指出，非小细胞肺癌患者原发肿瘤病灶在上肺叶的，更倾向转移到上纵膈区；相反肺癌病灶位于下肺叶，则更多的会出现下纵膈区淋巴结转移，很少发现隐匿性淋巴结转移。根据肺癌病灶所在的具体位置来清扫特定部位的淋巴结，所以叶特异性淋巴结清扫(lobe-specific lymph node dissection, L-SND)主要是指切除肺癌病灶部位肺叶的特异性区域纵膈淋巴组织和肺内、肺门区域淋巴结，这就使得手术中所要切除的淋巴结相对减少。Okada等 [6] 也提出早期NSCLC手术过程中切除肿瘤肺叶，特异性清扫纵膈淋巴结和肺内肺门淋巴结，术中送淋巴结冰冻病理，如果结果阴性就不需要行系统性淋巴结清扫，这就跟乳腺癌患者术中行“前哨淋巴结”活检类似；如果特异性淋巴结发生转移，则仍有必要行LND了。Ishiguro [7] 等采用了相同的研究方法，以术中冰冻切片结果决定是否有必要行SND肺叶切除术。Wei Ma [8] 等研究指出，早期肺癌患者CT中毛玻璃不透明度(Opacity of ground glass, GGO)比例高的病例在5年的随访中均无复发，预后良好，由于目前还没有患者可以完全排除N2跳跃的存在，所以在T1a NSCLC手术过程中可以进行前哨点冰冻活检，如果术中冰冻病理结果为阴性，则GGO含量高的患者无需进行系统性纵隔淋巴结清扫。有研究表明 [9] [10]，早期非小细胞肺癌患者彻底地清扫各区域淋巴结，患者术后的五年生存率和无病生存率与叶特异性淋巴结清扫无明显统计学差异，并且L-SND在手术时间和术后并发症中占据明显优势，术后患者恢复时间较短，L-SND可降低手术对患者免疫细胞损害 [11]，患者免疫功能相对提高，抵抗力加强，术后早日下床活动，一定程度上可能会降低肺癌术后肺炎、肺不张、心律失常等并发症发生，更有利于患者恢复。在2016年，日本Hishida，T等 [12] 将5392名临床阶段(c期) I期或II型NSCLC患者分为L-SND组(23.5%)和SND组(76.5%)进行对照研究，结果发现L-SND组(81.5%)的五年生存率高于SND组(75.9%)。王子怀、齐卓然等人对淋巴结清扫方式的荟萃分析指出，就肺癌患者长期生存率指标来说，肺叶特异性淋巴结清扫和系统性淋巴结清扫未观察到显著差异，但却具有较高的异质性，行肺叶切联合叶特异性淋巴结清扫的患者需要在临床上进行严格筛选，由于行L-SND的肺癌患者术后肺炎、感染等并发症发生率相对较低，故经过高度选择的早期NSLCL患者行L-SND是可以达到较好的术后预期 [13]。对于联合L-SND的肺叶切除术更加适合早期NSCLC患者，有人提出不同观点，对于获取I期肺癌患者术后精确的病理分期以及远期预后有必要进行更完全、彻底的淋巴结清扫术。在一项大型队列研究中 [14]，探讨肺叶切除术后患者的无病生存率(DFS)与淋巴结清扫方式关系，双侧纵膈淋巴结切除术比L-SND或SND切除术达到更好的相关性；而在进行倾向评分后，与L-SND切除术相比较，SND肺叶切除术患者可以获得更有利于的生存率(OS)和DFS。通过世界不同国家学者大量的研究结果证明了早期NSCLC行L-SND是可行的，但目前仍有几点问题有待解决。行叶特异性淋巴结肺切除术患者有较高的异质性，肺上叶肿瘤淋巴结更易向上纵膈转移，但仍存在淋巴结跳跃式转移，这种隐匿性淋巴结需要在术前排除，从而保证LSND患者术后不会存在转移性淋巴结未达到完全切除。并且对于某些淋巴结微转移患者，术中冰冻结果可能出现假阴性，这就需要提高术中冰冻切片的准确性了。

3.4. 扩大的淋巴结清扫

扩大的淋巴结清扫(Enlarged lymph nodes are dissected)在肺癌淋巴结切除手术发展历史中经常被提及，资历高的胸外科医师在手术过程中清扫纵膈淋巴结时会将周围组织同时切除，甚至切除对侧淋巴组织以及颈部的淋巴结，前者在目前的SND中也被应用。早在1990年，日本的 [15] [16] 等就介绍了扩大的淋巴结清扫方式，提出通过胸骨正中切口联合颈部切口最大限度的清扫淋巴结和周围组织，当然这种手术方式确实最大程度的切除淋巴结，但是手术切口大、手术时间过长、术中出血量也较多，术后并发症多，这对于年龄大的老年患者来说无疑是巨大的手术打击，术后死亡率高，现在的胸外科医师早已摒弃。随着电视胸腔镜的开展，新的一种扩大淋巴结清扫–经颈扩大性纵隔淋巴结清扫术(transcervical extended mediastinal lymphadenectomy, TEMLA)被提及，该种手术方式联合胸腔镜技术以更小的切口来将淋巴结切除范围扩大，相比以前具有使术中出血、术后并发症等发生减少的优势，但其对患者的手术创伤仍然较大，并且目前仍缺乏相关临床研究证明对患者预后影响，TEMLA是否优于SND或L-SND有待临床进一步验证。

4. 总结

在不同国家和地区对于可手术治疗的早期NSLCL，行何种淋巴结清扫方式仍存在一定的争议，而肺叶切除联合系统性淋巴结清扫仍是主流。淋巴结转移作为肺癌转移的重要方式之一，影响着术后患者的复发和远期生存率，根据人体淋巴道分布存在一定转移规律，在经过术前严格筛查过程，可选择创伤性较小的叶特异性淋巴结清扫或选择性淋巴结采样。如果术中冰冻阳性或者术前不能排除隐匿性淋巴结转移可能，更完全系统的淋巴结是有必要的。目前阶段，外科医师必须要结合患者自身临床症状、影像学特征和相关病理检查，因人而异的选择合适的淋巴结清扫方式。相信随着医疗分子生物水平和医学科技水平的进步，伴随着越来越多早期NSLCL患者被诊断出，早期NSLCL患者的淋巴结清扫技术会更加成熟与完善，以及拥有更加规范、有效的肺癌淋巴结清扫方式。

NOTES

^*通讯作者。