1. 前言
食管癌全球发病率在过去40年显著增加，其侵袭性强、预后差，在我国尤其高发 [1] [2]。放射治疗是中晚期食管癌的主要的治疗方法。放疗与成像技术结合产生的图像引导的放射治疗(Image Guided Radiotherapy, IGRT)使得在治疗时采集有关靶区及器官运动等信息成为常规治疗手段 [3]。食道位于纵隔，其运动受到呼吸运动、心脏活动、蠕动等影响 [4]，并且在放疗执行时，由于肿瘤不均匀后退或靶区移位造成的患者瘤体位移、照射局部纤维化、体型变化、肺炎、肺部积液的产生，都能导致肿瘤组织偏离计划靶区或者正常组织受到不适当的照射，而保证患者的定位体位及验证治疗体位的一致是进行食管癌放射治疗的首要条件 [5]。目前认为，食管癌在放疗时使用容积旋转调强放疗(Volumetric Modulated Arc Therapy, VMAT)，相较于固定野调强放疗技术(Intensity-Modulated Radiotherapy, IMRT)、容积螺旋断层放疗(TOMO Therapy Hi-Art, TOMO)，适形指数更高，不均匀指数更低 [6] [7] [8] [9]。
千伏级锥形束计算机断层扫描(Cone Beam CT, CBCT)，作为一种三维图像引导技术，能便捷地获得患者影像和解剖细节，减少了肿瘤位置变化引起的剂量误差，保证整个放疗计划的准确实施 [10]。然而，目前多数放疗中心只进行1次疗前放疗计划设计，并贯穿于整个放疗过程。
本研究的目的是在放射治疗过程中，利用多个时间点的CBCT成像，观察靶区移位，选择更优的CBCT频次，防止靶区因各种原因出现偏差甚至脱靶。为在一定时间或一定剂量后是否需要重新定位放疗提供理论依据。
2. 材料与方法
2.1. 临床资料
收集2017年11月至2020年12月在烟台毓璜顶医院接受调强放疗的85例食管癌患者进行研究，其中10例由于身体原因终止放疗，75例患者完成CBCT扫描。其中2例患者因为靶区位置变化较大进行了二次定位，9例患者图像丢失或图像模糊未纳入统计。最终共纳入分析了64例患者的治疗数据。64例患者均为原发性食管鳞癌，患者心肺功能正常，无前期放疗史，其中男性61例，女性3例，年龄39~83岁(中位年龄64岁)，接受容积旋转调强放射治疗(VMAT)。放疗疗程中拟行食管癌放射治疗的患者需符合无慢性肺部疾病，通气功能正常。患者自愿入组执行CBCT扫描并签订知情同意书。治疗时患者均采用仰卧体位，头正中垫B型透明软枕，体部热塑膜包覆颈部固定，双手自然放置于体侧。本研究患者及家属均签署知情同意书，并经烟台市毓璜顶医院伦理委员会批准。
2.2. CBCT图像采集
均使用美国瓦里安公司生产的Trilogy HD直线加速器机载OBI获得CBCT图像。先由治疗师依据靶区所在层面的椎体为感兴趣区自动与计划CT图像匹配，包括左右(LR)、上下(AP)、前后(SI)方向的位移误差，再由医生根据靶区及解剖位置关系离线比对适当调整后，消除误差。每位患者分别在首次放疗前和第6、11、16、21、26、末次放疗前进行CBCT图像采集和比对。第一次CBCT扫描于首次治疗前进行，后续疗程中每周行1次CBCT扫描。摆位标记选择的是治疗计划的等中心，以摆位标记为参考，CBCT扫描获取三维CT图像。
2.3. 观察方法
所有患者全程接受VMAT，总剂量60 Gy (30次)/56 Gy (28次)，每5次及最后一次执行放疗前CBCT，层厚5 mm。以椎体为参照，打开计划靶区(PTV)、肿瘤靶区(GTV)，采用软件自动配准加人工修正消除摆位误差，与原定位CT进行比较，找出观察到的位移最大图像，测量位移量及纵膈横径大小并记录。每位患者共收集1张定位图像及7张CBCT图像，汇总数据。
2.4. 统计学方法
采用SPSS 25进行统计学分析，结果以均值±标准差(
)表示，每次CBCT扫描所得三维方向位移先行单样本Kolmogorov-Smirnov检验，相邻两次扫描结果采用Wilcoxon符号秩检验，全部分次采用Friedman检验，以p < 0.05为差异具有统计学意义。
3. 结果
3.1. 全组食管癌患者在放疗中各时段三维方向的位移长度
64例食管癌患者全部完成7次CBCT扫描，分别在治疗周期的第1、6、11、16、21、26、和末次。三维方向肿瘤位移程度从大到小依次为LR、AP和SI (表1)。
3.1.1. 左右方向变化
全部患者LR方向第1、6、11、16、21、26、和末次的平均肿瘤位移大小分别为0.28 ± 0.26 cm，0.31 ± 0.26 cm，0.34 ± 0.36 cm，0.40 ± 0.36 cm，0.37 ± 0.35 cm，0.33 ± 0.29 cm，0.37 ± 0.28 cm，位移变化均有统计学意义(P = 0.004, 0.006, <0.001, <0.001, <0.001, <0.001, 0.017)，相邻两次位移变化部分有统计学意义(P = 0.700, 0.347, 0.115, 0.534, 0.538, 0.009)，全部分次位移变化均没有统计学意义(P = 0.191)。其中，最大位移出现在第16次。
3.1.2. 上下方向变化
全部患者AP方向第1、6、11、16、21、26、和末次的平均肿瘤位移大小分别为0.21 ± 0.15 cm，0.25 ± 0.19 cm，0.25 ± 0.23 cm，0.29 ± 0.24 cm，0.28 ± 0.26 cm，0.29 ± 0.24 cm，0.29 ± 0.24 cm，位移变化均有统计学意义(P < 0.001, 0.001, 0.005, <0.001, 0.002, <0.001, <0.001)，相邻两次位移变化均没有统计学意义(P = 0.112, 0.615, 0.060, 0.821, 0.240, 0.288)，全部分次位移变化均没有统计学意义(P = 0.244)。其中，最大位移出现在第16次、第26次和末次。
3.1.3. 前后方向变化
全部患者SI方向第1、6、11、16、21、26、和末次的平均肿瘤位移大小分别为0.25 ± 0.24 cm，0.24 ± 0.20cm，0.26 ± 0.23 cm，0.23 ± 0.22 cm，0.23 ± 0.22 cm，0.24 ± 0.23 cm，0.25 ± 0.25 cm，位移变化均有统计学意义(P < 0.001, <0.001, <0.001,0.001,<0.001, <0.001, <0.001)，相邻两次位移变化均没有统计学意义(P = 0.842, 0.512, 0.300, 0.813, 0.775, 0.408)，全部分次位移变化均没有统计学意义(P = 0.951)。其中，最大位移出现在第11次。
64例患者三维方向的平均肿瘤位移量分别为0.34 ± 0.31 cm (LR)、0.27 ± 0.23 cm (AP)、0.24 ± 0.23 cm (SI)，每位患者出现最大位移次数最多的是第16次放疗。64例食管癌患者原发肿瘤各时段CBCT扫描三维轴向位移分布见图1，患者三维方向各时段位移量见图2。
Figure 1. Three dimensional axial displacement distribution of primary tumor of esophageal cancer during CBCT scanning
图1. 食管癌原发肿瘤各时段CBCT扫描三维轴向位移分布
Table 1. Three-dimensional tumor displacement (cm) of 64 cases of esophageal cancer during radiotherapy (mean ± standard deviation)
表1. 64例食管癌在放疗中各时段三维方向的肿瘤位移量(cm) (均值 ± 标准差)
3.2. 全组食管癌患者在放疗中各时段纵膈横径大小变化
全部患者第1、6、11、16、21、26、和末次的纵膈横径大小变化分别为0.38 ± 0.35 cm，0.44 ± 0.40 cm，0.48 ± 0.40 cm，0.49 ± 0.45 cm，0.51 ± 0.44 cm，0.47 ± 0.44 cm，0.50 ± 0.41 cm，位移变化均有统计学意义(P = 0.001, 0.002, 0.011, 0.002, 0.012, <0.001, 0.005)，相邻两次位移变化均没有统计学意义(P = 0.272, 0.184, 0.786, 0.318, 0.368, 0.276)，全部分次位移变化均没有统计学意义(P = 0.160)。其中，出现最大变化为第21次，其次为第16次和末次，因此纵膈大小变化在放疗的后半程相对显著，见表2。
Table 2. Mediastinum size changes (cm) in 64 cases of esophageal cancer during radiotherapy (mean ± standard deviation)
表2. 64例食管癌在放疗中不同时段的纵膈大小变化(cm) (均值 ± 标准差)
Figure 2. Broken line diagram of fractional displacement in 3D direction in 64 patients with esophageal cancer
图2. 64例食管癌患者三维方向分次位移量折线图
4. 讨论
食管癌是指起源于食管黏膜的肿瘤，可局部进展至黏膜下层和肌肉层，最终侵犯邻近结构，如气管支气管树、喉返神经、胸主动脉或膈肌 [1]。由于食管癌的这种晚期特点，在放射治疗时通常设计大的放射野，使治疗体积进一步扩大，以覆盖黏膜下扩散的纵向边缘，或远处淋巴结，包括远端肿瘤的腹腔淋巴结和近端肿瘤的锁骨上淋巴结 [4]。这些大的视野包含大量与食道相邻的危险器官(OARs)，包括肺、心脏和肝脏，对低至中等剂量的辐射敏感，这可能导致严重的心肺毒性，如放射性肺炎、胸膜和心包积液、冠状动脉疾病或心肌梗死，或术后心肺疾病 [11] [12]。另外，食管是连接咽喉和胃的纵向肌肉器官，伴随放疗疗程推进，由于肿瘤不均匀退缩或靶区移位，也可能导致肿瘤组织偏离PTV或者正常组织受到不适当的照射。因此，如何在放疗全程对靶区施加有效辐射剂量的同时减少对OARs的照射是放射治疗中的一个重要问题。
VMAT治疗肿瘤靶区适形度高，能给靶区足够剂量的精确照射，在辐照前严格执行姿势验证，以确保靶区接受指定剂量，并能减少危及器官剂量，是目前食管癌最常用的放疗方法 [13] [14]。但是即使采用VMAT，靶点移位造成的靶区周围正常组织受到放射损伤是不可避免的。传统的放疗过程，仅基于定位CT图像进行计划设计，疗程约6周的时间，其间肿瘤移位或其他原因导致的靶区位置变化无法被及时发现，甚至被忽略，最终导致剂量分布的偏差，甚至脱靶。如仍按照治疗前测定的靶区和剂量进行治疗，易造成沉淀剂量明显改变。有研究报道，实际放疗中食管癌能够随着放疗进程发生形状、体积及位置改变，导致肿瘤靶区移位，影响GTV和PTV吻合度，造成局部照射失败并危及靶区周围器官 [15] [16]。
CBCT技术的应用及普及，可以及时发现放疗过程中的靶区位移和移位的问题，提高了放疗实施的准确性，使靶区周围正常组织以及危及器官受照射剂量降低 [9]。目前多数放疗中心只进行1次疗前放疗计划设计，并贯穿于整个放疗过程。
有研究观察到，右左方向的最大振幅为8 mm，前后方向的最大振幅为18 mm，这对于充分的辐射覆盖是理想的 [17]。自由呼吸时，食管上下方向的运动最大，个体间差异较大 [18] [19]，Tang等人发现放疗前半部分患者的容积减少率(VRR)明显高于后半部分 [20]。还有研究表明，肿瘤消退引起的靶区移位发生在治疗过程的特定时间 [21]。因此，准确预测肿瘤靶区移动、及时调整靶区和辐射剂量，以保证靶区的高剂量辐射，降低OAR的高剂量辐射，是确定放疗计划靶区的关键。
张延军等对30例诊治的食管癌患者给予三维适形放疗，发现过程中靶区的剂量分布发生变化，需要进行2次定位以修正靶区剂量 [22] [23]。王奇峰等 [24] 对29例单纯食管癌调强放疗进行解剖学动态变化规律和靶体积变化观察，发现在放疗第20次时肿瘤体积变化最明显，建议部分患者需要做二次放疗计划修改使肿瘤靶区获得合理剂量。王金之等 [25] 对32例胸段食管癌患者分别于放疗前及10、20、30次时进行4DCT增强扫描，结果显示放疗第20次时，肿瘤体积与左右方向位移呈正相关，随着放疗次数增加，肿瘤实际体积与肿瘤位置均有一定程度位移。
本研究基于Varian Trilogy HD直线加速器，通过取得结果显示，放疗过程中64位患者出现不同程度靶区移位，其中第16次(32 Gy)时移位变化最明显。放疗前半程位移量逐步增大，后半程位移量趋于平缓。研究过程中，一位患者出现了不明原因导致的严重纵隔偏移，患者疗程期间进行了鼻饲插管后再行放疗，可能是偏移的原因。18次放疗后，因偏移量过大，行二次定位，使用鼻饲插管后的CT图像制订新放疗计划治疗，5次后靶区又出现大幅度偏移，向第一次定位方向回偏。因图像偏移太大，未纳入统计。
本次试验男性61例，女性3例，男多于女，符合食管癌发病率男性多于女性的统计。另外，由于CBCT图像清晰度较差，导致图像中很难正常区分肿瘤与正常组织，而纵隔及主动脉位置相对固定，故通过观察纵隔及主动脉位移判断靶区位移。由于医院设备受限，使用的是四维床(4Dof)对患者进行治疗，如果使用六维床(6Dof)应该能得出更好的结论。并且考虑到会延长患者治疗时间，增加患者受照剂量，故没有每次放疗执行CBCT。
本研究结果表明，胸段食管癌在调强放疗过程中，在不同放疗次数时原发肿瘤在三维方向上均有位移，在放疗16次时肿瘤位移最明显，主要表现在左右方向。对比患者全部数据发现大多数患者肿瘤在前半程位移量呈递增趋势，在治疗中期达到最大位移量并趋于稳定，其中原因可能是放疗前半程肿瘤组织血管丰富，供氧好，放射敏感度好，肿瘤位移快；而后半程肿瘤及正常组织充血水肿，放射敏感度差，肿瘤位移慢。建议对原肿瘤体积较大且放疗敏感或临近危及器官等患者，应考虑放疗16次前行CBCT观察靶区及肿瘤相对位置决定是否予以重新定位修改放疗计划，以避免或减少肺部及心脏正常组织的照射剂量，从而避免正常组织受到较高剂量照射而增加并发症的风险。肿瘤体积的变化不仅是放疗的监测指标，也是诊断食管癌临床分期和评价放疗疗效的重要指标。随着成像系统的不断普及和优化，患者在治疗过程中可以多次获取图像，但考虑到患者会受到多余照射，对身体有害，故每5次放疗前行CBCT图像验证为宜。若医院条件有限，也应尽量保证于放疗中期进行图像验证，保证治疗效果，减少并发症。
CBCT作为临床中常用验证手段，具有简单、高效、患者受照剂量低、患者接受程度高、使用成本低等优势。虽然成像质量不及传统CT，但对于及时发现肿瘤变化以及保证治疗计划正确实施具有不可替代的作用。