可溶性ST2在冠心病中的研究进展

Research Progress of Soluble ST2 in Coronary Heart Disease

摘要: 近年来，可溶性生长刺激表达基因2蛋白(soluble growth stimulation expressed gene 2, sST2)逐渐被列为心衰预后标志物，可反应心肌纤维化程度，有助于心衰患者的危险分层和预后评估。但是目前国内关于sST2与冠心病的研究相对较少，因此本文就可溶性ST2在冠心病中的研究进展进行阐述。

Abstract: In recent years, soluble ST2 (sST2) has gradually been listed as a prognostic marker of heart failure, which can reflect the degree of myocardial fibrosis and contribute to the risk stratification and prognosis evaluation of patients with heart failure. However, there are relatively few studies on sST2 and coronary heart disease in China, so this paper describes the research progress of soluble ST2 in coronary heart disease.

1. 引言

生长刺激表达基因2蛋白(ST2)是白介素1 (interleukin 1, IL-1)受体家族的成员，具有跨膜型(ST2L)和可溶性(sST2)两种亚型，白介素33 (IL-33)是ST2目前已知的唯一配体，在免疫和炎症反应中起到关键作用 [1]。近期研究表明，sST2可作为判断冠心病患者预后，并应用于临床诊疗的一种新型生物标志物。

2. sST2与冠状动脉粥样硬化性心脏病的关系

冠状动脉粥样硬化是冠心病的主要原因，炎症在粥样硬化形成的过程中也发挥着一定作用，包括斑块内血管形成和斑块破裂 [2]。可溶性ST2就是参与这个过程的一员，且sST2高表达的冠心病患者心血管死亡和心衰的可能性更大 [3]。其之所以可以在冠心病的诊疗中发挥作用，基本可以归因于两个方面，一方面可能是由于sST2减弱了IL-33与ST2L结合后的心脏保护作用，另一方面可能是因为它与动脉粥样硬化倾向有关 [4]。

2.1. sST2减弱IL-33与ST2L结合后的心脏保护作用

2005年，Schmitz等人发现IL-33是ST2的配体，这使得学者们对ST2功能的认识与理解有所提高 [5]。IL-33通过结合由ST2L和IL-1辅助蛋白(IL-1RAcP)组成的受体复合物来发挥其细胞功能，从而减少心肌纤维化、改善心肌功能。然而由于sST2与ST2L的细胞外结构域相同，sST2可以诱骗IL-33与之结合，从而阻止了IL-33/ST2通路对心脏的保护作用 [6] [7]。

2.2. sST2与动脉粥样硬化倾向有关

动脉粥样硬化不仅是脂质的简单积累，而且与免疫炎症反应密切相关。研究表明，以CD4⁺ T细胞为主的T淋巴细胞广泛存在于动脉硬化斑块中，其活化后可分化为不同辅助型T细胞(Th)，Th1细胞、Th2细胞等。其中，Th1细胞可以促进炎症的发生，加速动脉粥样硬化的发生及发展。而Th2细胞可以分泌IL-4、IL-5、IL-10等炎症因子，促进过敏反应和辅助B细胞产生抗体，具有防止动脉粥样硬化的作用 [8]。因此，我们可以认为将Th1转化为Th2可以延缓动脉粥样硬化的发生与发展。经多项实验证明，IL-33可以在体内诱导载脂蛋白E (ApoE)从Th1向Th2的转化，sST2作为诱饵受体，通过隔离IL-33来阻断其对动脉粥样硬化斑块的保护作用 [9]。

3. 可溶性ST2在冠状动脉粥样硬化性心脏病领域中的临床应用

目前临床上用于冠心病诊治的生物标志物多来自对已知心肌蛋白的分析，例如肌钙蛋白、肌酸激酶同工酶、B型利钠肽等。随着科技及检验手段的发展，研究者发现并将可溶性ST2逐渐应用于冠心病的临床诊疗的过程中。

3.1. sST2可作为冠心病的生物标志物

孙爱梅等人通过检测疑诊冠心病患者的血清sST2水平，发现随着冠心病危险程度的增加，sST2水平也随之升高，急性心肌梗死患者血清中sST2远超于不稳定心绞痛患者和陈旧性心肌梗死患者的血清sST2水平 [10]。而且血清中sST2水平可能与冠状动脉病变的复杂程度呈正相关，尤其是在斑块不稳定期间，因此它是可以用于预判动脉粥样硬化斑块不稳定性和复杂性的非侵入性标志物 [11]。

可溶性ST2提供了独立于风险分层系统及NT-proBNP (氨基末端脑钠肽前体)的预后信息 [12]。Liu等人评估了sST2与接受早期经皮冠状动脉介入治疗的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者预后之间的相关性，结果显示，sST2在患者行经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention, PCI)术平均4天后显著下降，而NT-proBNP在同一时期却增加了6倍，也就是说不同于NT-proBNP，可溶性ST2的基线值能更早预判患者之后的不良心血管事件发生的风险，证实基线sST2水平与接受PCI治疗的STEMI患者的主要不良心血管事件有关 [13]，且sST2水平能预测心肌梗死的发病率和死亡率 [14]。此外，sST2水平与冠心病患者肾功能相关 [15]，术前sST2水平与术后急性肾损伤风险相关，sST2水平越高，肾功能越差 [16]。不仅如此，可溶性ST2和高敏肌钙蛋白I (hs-cTnI)预测急诊胸痛患者短期死亡率的比较数据表明，在胸痛的急诊患者中，与TIMI评分和对数hs-cTnI值相比，对数sST2值更能预测急性冠脉综合征患者30天的死亡率 [17]，能作为预测急性冠脉综合征患者预后的重要指标 [18]。因此，出现胸痛的急诊患者应立即评估sST2水平，从而确定更强化治疗策略以避免短期心血管死亡发生。

李晓渝等人研究了急性心肌梗死患者经PCI术后可溶性ST2的浓度曲线，发现PCI术后即刻的血清sST2浓度明显高于患者基线、术后24及72小时血清sST2浓度，且PCI术后即刻血清sST2浓度越高，发生心衰可能性就越大 [19]。因此，可溶性ST2水平的测量可以提供急性心肌梗死并行PCI术治疗的患者的心肌血流动力学负荷的变化。心肌梗死后左室重构是患者发生心力衰竭的主要病理生理基础，Maria及Gema等人都对接受PCI治疗的STEMI患者血清sST2浓度进行了研究，发现对于首次接受直接经皮冠状动脉介入治疗的ST段抬高型心肌梗死患者，急性期ST2水平可预测6个月时左室容积和左室射血分数的动态变化幅度，与左室不良重构的发展有关 [20] [21]。且似乎sST2的浓度越高，心脏发生不良重构的可能性越大，sST2 < 35 ng/mL的患者几乎不发生不良重构，介于35~70 ng/mL发生重构可能性增加，以此类推，那么如果sST2 > 70 ng/mL，就有很大可能发生不良重构，乃至发生心力衰竭 [22]。

3.2. sST2可以作为冠心病的治疗靶点

鉴于心梗过程中IL-33与ST2L结合对心脏的保护作用，以及IL-33与sST2结合后对其的拮抗作用，有人设想将IL-33/ST2信号通路激动剂或是sST2抑制剂用于心梗的治疗中，减少不良心血管事件的发生。一项关于肥胖患者的临床研究，首次证明了IL-33/sST2比率的降低会促进与肥胖相关的代谢和心血管疾病的发生和发展，且IL-33可以阻止醛固酮诱导的脂肪细胞分化和炎症，IL-33可能成为调节脂肪组织对醛固酮反应的潜在治疗靶点，与肥胖相关的代谢和心血管疾病的发生相关 [23]。另一项评价依普利酮的研究发现，急性心肌梗死后IL-1β的过度表达可诱导sST2的表达，从而阻断IL-33的保护作用，加速心衰的进展，因此IL-1β和sST2依普利酮改善左心室功能的靶点 [24]。而β受体阻滞剂是目前用于降低冠心病患者心肌耗氧量、改善心室重构的药物之一，在β受体阻滞剂治疗对急性心肌梗死后心室重构的研究中，β受体阻滞剂治疗增强了IL-33/ST2信号，降低了sST2的表达，显著减轻了纤维化，提示β受体阻滞剂治疗可能在心室重构过程中调节IL-33/ST2信号通路中发挥有益作用，因此IL-33/ST2系统可能是急性心梗早期β受体阻滞剂的治疗靶点 [25]。

近年来，去肾交感神经术(renal denervation, RDN)崭露头角，进行RDN可以增加水钠排泄、也可以降低全身交感神经张力，在延缓心肌肥厚的进展，减轻左心室重构和改善心脏功能方面具有显著的优势 [26]。一项动物实验显示急性心肌梗死后即刻去肾交感神经术可以抑制交感神经系统和肾素–血管紧张素–醛固酮系统过度激活，对心功能有保护作用，RDN的心脏保护作用主要是由于即刻RDN减弱了sST2的表达，同时IL-33/ST2和下游信号参与了心肌重塑的减少，即RDN通过减少sST2和随后调节IL33/ST2途径发挥抗重构作用 [27] [28]。

临床上推荐的血清可溶性ST2临界值为35 ng/mL，90%~95%的正常个体的sST2水平低于这个阈值，最主要的是sST2的长期个体内变异率仅为11%，大大低于BNP (33%~50%)，较低的生物变异表明sST2可能是一个有用的生物标志物，可用于连续跟踪以指导治疗 [29]。

4. 总结与展望

冠心病是目前全球疾病死亡总数排行中位列第一的疾病，并且其患病率与死亡率逐年上升，因此对患者冠心病的发生发展的预测，以及后续治疗也变得越来越重要。多项研究表明，可溶性ST2可以用于冠心病的危险分层，并且对冠心病患者出现肾功能不全、发生心衰等不良事件具有预后意义，而且sST2在未来很有可能成为冠心病的治疗靶点。但是目前sST2在心血管疾病中发挥作用的机制还需要更多的实验研究及临床研究数据证实，并对其以后在冠心病乃至其他心血管疾病中的应用提供更多的证据，为冠心病的诊治带来福音。

NOTES

^*通讯作者。