摘要: 目的：探讨子宫平滑肌肉瘤发生远处转移的相关危险因素。方法：本研究利用美国国立研究所监测、流行病学和最终结果(The Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER)，回顾性分析2010~2015年由组织学确诊的子宫平滑肌肉瘤(uterine leiomyosarcoma, ULM)患者的人口学及临床病理特征。采用单因素和多因素logistic回归分析来确定与远处转移相关的危险因素。同时，采用Kaplan-Meier生存曲线分析不同转移部位的预后。结果：从SEER数据库中共收集1521例原发性ULM患者。445例(29.3%)患者初诊时存在远处转移。其中，年龄较大、肿瘤直径较大、肿瘤组织病理学分级III级及黑种人发生远处转移的风险较高。常见的转移部位为肺，其次是肝和骨。Kaplan-Meier绘制生存曲线分析结果提示仅肺转移与两个或两个以上部位转移两组之间无统计学差异。结论：年龄较大、肿瘤体积较大、肿瘤病理III级或黑种人患者发生转移的可能性较高，需早警惕、早诊断、早治疗。
Abstract:
Aim: To identify risk factors of metastasis at initial diagnosis in uterine leiomyosarcoma patients. Methods: We collected uLMS patients from the Surveillance, Epidemiology and End Results database between 2010 and 2015, using the SEER*Stat software (version 8.3.5). The following data were collected for each included patient: age, race, marital status, tumor size and tumor pathological grade. Univariate and multivariate logistic regression analysis were utilized to determine risk factors associated to metastasis. Meanwhile, different metastatic sites were analyzed using the Kaplan-Meier method. Results: A total of 1521 primary uLMS patients diagnosed from 2010 to 2015 were collected from the SEER database. And distant metastasis was present in 445 (or 29.3%) of the patients at diagnosis. Patients with older ages, a larger tumor size, tumor pathological grade III or black patients had a higher risk of metastasis. Besides, the common metastatic site was lung, followed by liver and bone. The survival analysis had no statistically significant differences between lung metastasis alone and two or more metastatic sites. Conclusion: uLMS patients with older ages, a larger tumor size, tumor pathological grade III or black patients were associated with higher possibility of metastasis, requiring early vigilance, early diagnosis and early treatment.
1. 前言
子宫肉瘤是一种罕见的侵袭性肿瘤，可分为平滑肌肉瘤、子宫内膜间质肉瘤和未分化子宫肉瘤，约占所有女性生殖道恶性肿瘤的1%，占所有子宫恶性肿瘤的3%~7% [1]。虽然子宫平滑肌肉瘤(ULM)是最常见的子宫肉瘤类型，但它只占所有子宫恶性肿瘤的1%，每年发生于约0.4/10万妇女 [2]。子宫平滑肌肉瘤好发的中位年龄为51岁，大多数患者处于围绝经期 [3]。许多子宫平滑肌肉瘤患者没有症状，通常在子宫切除术后偶然诊断，往往初诊时则为肿瘤晚期。目前，随着基于手术综合治疗的发展，I、II、III、IV期ULM患者的5年总生存率(OS)分别为55.4%、32.6%、24.6%和13.1% [4] - [9]。手术治疗虽明显提高了患者生存率，但晚期远处转移ULM患者生存率仍有待提高。因此，本研究探讨子宫平滑肌肉瘤发生远处转移的相关危险因素十分重要，实现早警惕、早诊断、早治疗。
2. 材料和方法
2.1. 一般资料
美国国立研究所监测、流行病学和最终结果(The Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER) (https://seer.cancer.gov/)是美国权威的癌症统计数据库，该数据库记录了美国部分州县上百万恶性肿瘤患者的发病率、死亡率和患病情况等信息。本研究纳入2010~2015年由组织学确诊的子宫平滑肌肉瘤(uterine leiomyosarcoma, ULM)患者的人口学及临床病理特征。排除标准：1) ULM非原发肿瘤或为多原发肿瘤；2) 种族、婚姻状况和转移状态未知患者。最终，本研究共纳入1521例子宫平滑肌肉瘤患者。
2.2. 研究变量
收集ULM患者的基本临床信息：年龄、种族、婚姻状况、肿瘤大小及肿瘤组织病理学分级。鉴于ULM多好发于围绝经期，我们所有ULM患者分为18~45岁、46~60岁和>60岁三个年龄组。种族分为白种人、黑种人和其他(印第安人，亚洲人/太平洋岛民)。婚姻状况分为已婚、未婚、离婚和寡妇四类。我们也对肿瘤的大小和肿瘤的病理分级进行分析。根据既往研究 [5] [10]，肿瘤直径分为三组：0~5 cm，5~10 cm，>10 cm。肿瘤细胞的分化程度分为四级：I级——高分化，II级——中分化，III级——低分化，IV级——未分化。同时，我们还收集了445例患者的转移部位，根据转移部位不同及转移部位数量不同分为仅肺转移、仅肝转移、仅骨转移、仅脑转移和两个或两个以上部位转移以及相应的生存时间(月)和结局(存活或死亡)等信息(表1)。
Table 1. Clinical characteristics of ULM patients from Surveillance, Epidemiology and End Results database
表1. 来自SEER数据库的ULM患者临床资料
2.3. 统计分析
利用单因素变量和多因素变量logistic回归模型分析晚期发生远处转移ULM患者与所有变量(年龄、种族、婚姻状况、肿瘤大小和肿瘤病理分级)之间的相关性。采用Kaplan-Meier进行不同转移部位的生存分析。所有统计分析均采用R 3.6.3版本进行，P值 < 0.05被认为有统计学意义。
3. 结果
3.1. 临床特征
自SEER数据库中共收集1521例原发性ULM患者。445例(29.3%)患者初诊时存在远处转移(表1)。所有患者的中位年龄为50岁(范围：18~93岁)，肿瘤直径中位数为11 cm。半数以上为46~60岁、白种人及已婚ULM患者。此外，除肿瘤病理分级不明的患者外，ULM患者肿瘤组织病理学分级多为IV级(26%)，其次为III级(15%)。
3.2. 单因素及多因素分析
利用卡方检验分析，结果表明年龄较大患者(>46岁)、白种人或黑种人，肿瘤直径 > 10 cm，肿瘤组织病理学分级III/IV级ULM患者更易发生远处转移(P < 0.05)，婚姻状况(P = 0.0576)无显著差异(表1)。对患者的临床资料进行单因素分析，结果表明，与ULM发生远处转移相关的因素有年龄>46岁(P < 0.001)、黑种人(P < 0.001)、未婚患者(P = 0.013)、肿瘤直径 > 10厘米(P < 0.001)和肿瘤组织病理学分级III级(P = 0.021)或IV级(P = 0.039) (表2)。
将有统计学意义的单因素纳入多因素分析中，结果显示，年龄>46岁(P < 0.001)、黑种人(P < 0.001)、未婚患者(P = 0.013)、肿瘤直径 > 10厘米(P < 0.001)和肿瘤组织病理学分级III级(P = 0.021)或IV级(P = 0.037) (表2)。
3.3. Kaplan-Meier生存曲线
ULM患者发生远端转移部位的分布情况见表3。我们发现ULM患者最常见的转移部位是肺(216)，其次是肝(23)、骨(11)和脑(2)。此外，有93例患者伴有两个或两个以上的转移部位。最常见的双位点转移是肺和肝(40)，其次是肺和骨(26)、肝和骨(3)、肺和脑(2)、骨和脑(1)。更常见的三位点联合转移发生在肺、肝、骨(17)和肺、骨、脑(2)。四个部位的转移是罕见的(2)。考虑到肝、脑和骨单独转移的患者数量有限，Kaplan-Meier生存曲线仅在肺转移和两个或两个以上部位转移之间进行。结果表明，仅肺转移与两个或两个以上部位转移两组之间无统计学差异(P = 0.22) (图1)。
Figure 1. Kaplan-Meier survival curve of ULM patients’ lung alone metastasis and two or more sites metastasis and patients’ OS
图1. ULM患者肺转移和两个或两个以上部位转移的Kaplan-Meier生存曲线
Table 2. Univariate and multivariate logistic regression for ULM patients with metastasis at diagnosis from Surveillance, Epidemiology and End Results database
表2. 发生远处转移的ULM患者临床特点进行单因素和多因素logistic回归分析
Table 3. The distribution of different metastatic sites
表3. 不同转移部位分布
4. 讨论
子宫平滑肌肉瘤是一种罕见且预后差的恶性肿瘤 [5] [8] [11]。Kapp等人分析1396例ULM患者，结果表明I、II、III、IV期uLMS患者的5年生存率分别为75.8%、60.1%、44.9%和28.7% [8]。此外，2000年至2012年在日本53家机构接受治疗的307例ULM患者，5年生存率分别为57.1%、44.6%、20.4%和23.2%。总体上，晚期ULM患者5年OS不足30%。因此，早期诊断和预防是改善患者预后的必要条件。然而，目前关于ULM患者发生远处转移的相关危险因素研究甚少。在我们的研究中，我们分析了2010年至2015年来自SEER数据库中的1521例ULM患者，结果表明29.3%的ULM患者初诊时已发生远处转移。其中，年龄较大(>45岁)、肿瘤直径较大(>10 cm)、肿瘤组织病理学分级III级或黑种人的子宫平滑肌肉瘤患者发生远处转移风险更大。
年龄是ULM远处转移的重要因素。George等人曾报道绝经状态是ULM患者不良的预后因素，因为绝经前和绝经后患者的激素水平不同 [12]。在我们研究中，由于年龄已经被考虑在内，绝经状态的信息不包括在转移的危险因素中。因此，年龄与激素水平变化、激素水平与转移之间的关系需要进一步研究。
种族是ULM远处转移的重要因素。一项流行病学研究表明黑种人的软组织肉瘤的发病率明显高于白种人 [13]。其中，ULM患者中黑种人发病率是白种人的2倍，其生存率亦明显低于白种人。其原因可能是由于黑种人较低的社会经济地位，不能得到很好医疗。同样，亦解释为什么在我们的研究中，黑种人远处转移性率更高。
此外，我们发现肿瘤特征也与ULM患者发生远处转移有关。在我们的研究中，肿瘤中位直径为11 cm，大多数患者肿瘤组织病理学分级III/IV级。大量回顾性研究曾报道，更大的肿瘤直径和较高的肿瘤分级与较差的生存期相关 [6] [8] [14]。有趣的是，在我们的研究中，较大的肿瘤直径(>10 cm)和肿瘤组织病理学分级III级更易发生远处转移。肿瘤大小可能与其生物学行为密切相关，肿瘤体积越大表明有更多血管供血，肿瘤细胞随之分裂，从而肿瘤组织病理学分级越高，恶性程度亦越高。
因此，如果可以提前警惕筛查、早诊断、早治疗则可有效避免发生远处转移，从而提高患者生存期。本研究没有探讨ULM的治疗指导和预后因素，但我们的研究结果在临床上具有指导意义。对于年龄 > 46岁围绝经期妇女，建议每年进行妇科查体，已确诊但尚未发生远处转移患者，若年龄较大、肿瘤直径 > 10 cm、黑种人和病理学分级III级，建议手术治疗后在早期阶段被指导定期进行筛查，警惕肺、肝等部位转移。
值得一提的是，我们研究仍存在多个局限性。首先，我们没有包括其他潜在的危险因素，如收入、贫困、教育状况、患者的生育状况或肿瘤标志物等。其次，仅在肝、骨、脑内发生转移的患者数量太少，无法对不同的转移部位进行生存分析。最后，基于回顾性数据，我们的研究可能存在选择偏倚的风险。因此，还需要更多的研究来探索和解决这些问题。
5. 结论
综上所述，年龄较大(>45岁)、肿瘤直径较大(>10 cm)、肿瘤组织病理学分级III级或黑种人的子宫平滑肌肉瘤患者发生远处转移风险大，需早警惕、早诊断、早治疗。
NOTES
*通讯作者yuzhuang2002@163.com