1. 引言
随着社会现代化发展，老年人口急剧增长，老龄化现象日趋严重，老年性疾病的防治已经引起全球的重视，其中阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease, AD)的患病人数逐渐增加，患病率呈现上升趋势 [1]。AD属中医痴呆的范畴，中医对于痴呆的了解和探究有着悠久的历史，对痴呆的认知早在《黄帝内经》就有发现和记载，历朝历代的中医师对于痴呆这类疾病的临床证治也有论述记录。“靳三针”疗法是靳瑞教授总结其诊疗实践所得，创立的针灸疗法，对多种疾病有良好的治疗效果，具有极强的临床适用性，其中针对阿尔兹海默病(AD)的轻度认知障碍(Mild Cognitive Impairment, MCI)的治疗提出了“颞三针”、“四神针”、“智三针”、“脑三针”等穴组 [2]。基于此，本文将对“智三针”治疗AD的轻度认知障碍的临床应用研究进展作以下综述。
2. AD轻度认知障碍(MCI)的概述
2.1. AD的概述
老年痴呆最常见的病因是阿尔兹海默病(AD)，这种类型的痴呆是由于不可逆的慢性进行性中枢神经系统的变性。阿尔兹海默病的发病期多见于老年或老年前期，以失语、失用、记忆障碍等全面性痴呆为主要临床表现 [3]。患者在疾病早期，临床表现为记忆力的减退，判断能力逐渐下降，进而开始对事件缺乏分析、思考，不能独立进行经济事务等，还会表现出对新事物的茫然以及无法理解新事物。在疾病中期患者可表现为远近记忆严重受损，时间、地点定向障碍，独立室外活动不能，计算不能，呈现出各种神经症状，情感由淡漠变为急躁不安。在疾病晚期，病人完全依赖照护，严重记忆损失，日常生活不能自理，表现缄默、肢体僵直等，可发生遍布全身的并发症，一般死于感染等病症。
2.2. MCI的概述
轻度认知功能障碍(MCI)是介于正常人体衰老和痴呆之间的具有过渡性的认知障碍，这个时期是AD早期预防性干预的最佳阶段，能对AD患者起到早期预防的作用 [4]。现代医学认为MCI是由社会心理因素及生化因素共同作用所引起的病变，患者常表现出神经心理综合征，而伴抑郁的MCI患者易发生痴呆 [5]。由于AD患者存在不可逆脑损伤，许多学者开始将研究方向集中在寻找治疗MCI以预防和延缓AD的方法上，其中，有研究表明 [6]，针刺治疗可以提高AD的MCI病人的认知能力，改善认知功能障碍。此外，对MCI进行治疗，可及时缓解AD症状，扭转学习认知功能障碍。阿尔兹海默病对老年人的身体健康和生活质量有着严重威胁，治疗MCI对预防、改善、延缓AD的发生发展具有重要意义。
2.3. 流行病学研究
世界人口老龄化的加剧使老年人的健康问题逐渐在社会凸显，而老年性痴呆的发病率的增高使社会开始关注这类疾病。AD自65岁起精神错乱的流行率和发生率呈现指数增长 [7]，随着AD患者的增加，截至2010年针对AD患者发病年龄层的调查研究发现 [8]，从55~99岁年龄段的老年人皆有AD的发病几率，且呈现患病率女性高于男性，农村地区高于城市的情况，病人数量随着年龄的增长显著增多，且呈现较高的年龄依赖性。2017年调查结果可知 [9]，60~69岁、70~79岁及80岁以上三个年龄组MCI发生率分别为35.85%、52.94%、67.74%，AD发生率分别为16.51%、39.22%、45.16%，明确显示随年龄增长，AD和MCI发生率显著增长进一步提示AD、MCI的发生具有较高的年龄依赖性。在2019年有研究表明 [10]，随着社会老龄化，较低的文化水平、女性以及单身生活等因素会增长老年痴呆的发病率。根据已有人口预测 [11]，本国未来十年人口老龄化将进一步加重，60岁以上人口数量将持续增长，通过预测可知2050年60岁以上老年痴呆患者将是2010年的3.64倍，即达到2109万人，患者的增多也意味着针对AD的治疗将更加被重视。
3. AD轻度认知障碍(MCI)的可能发生机制
AD作为一种进行性神经系统退行性病变，它的主要病理基础是大脑萎缩，有包括老年斑、神经纤维缠结和海马神经元缺失等的病理特征表现。目前针对AD的发生机制尚未有明确定论，主要可能的机制包括β淀粉样蛋白(Aβ)的神经毒性机制和Tau蛋白的过度磷酸化机制，概述如下。
3.1. 淀粉样蛋白(Aβ)的神经毒性学说
Aβ-淀粉样蛋白(Amyloid β-protein, Aβ)是β和γ分泌酶水解APP后的水解产物。老年斑是AD的病理特征之一，Aβ的异常沉积是老年斑形成的主要原因，而Aβ代谢失衡后引发的氧化应激、神经炎症、Aβ降解酶活性受损等反应均可诱导AD的发生 [12]。由此推论可知，AD的发生与脑内Aβ的异常沉积密切相关，是引起AD的途径之一 [13]。同时，Aβ可通过诱导产生氧自由基，增加活性氧的含量，起到刺激促进脑组织的损伤的作用，在老年斑形成过程中，Aβ的代谢、聚集均可产生氧自由基，进而促进谷氨酸的释放，介导产生神经毒害作用，促使神经元变性的发生，进而导致AD [14]。
3.2. Tau蛋白过度磷酸化假说
在神经系统的形成和轴突的传导中起决定性作用的Tau蛋白是一种存在于神经细胞中的微管相关蛋白(Microtubule Associated Proteins, MAPs)，也是AD患者大脑皮质细胞内神经纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs)的主要成分。Tau蛋白的过度磷酸化会损坏微管的稳定性、瓦解神经元骨架，进而形成NFTs，出现信号传导障碍，当NFTs出现在大脑神经元，则可能出现学习、认知等障碍 [15]。Tua蛋白的过度磷酸化一方面形成NFTs，造成信号传导障碍；另一方面神经骨架微管蛋白相关稳定性被破坏，Tau蛋白从微管上脱离，影响轴突运输，引起神经元变性的发生，信号传导受到阻碍 [14]。Tau蛋白磷酸化直接或间接影响神经元，造成神经信号传导障碍，影响学习认知功能，进而形成AD。有研究提示，Tau磷酸酶和激酶活性的调节失衡导致Tua蛋白过度磷酸化 [16]，维持Tau蛋白磷酸化和去磷酸化的相对平衡，有利于控制Tau蛋白磷酸化进程，进而改善AD的症状。故而可知，通过控制Tau蛋白的磷酸化进程对AD的MCI具有一定的改善作用。
4. “智三针”改善AD的理论基础
4.1. 以《黄帝内经》为主的中医典籍中的相关描述
中医学中的善忘、郁证、呆证等病证都可用于表达老年性痴呆症的不同时期，中医学对AD的认识虽没有形成的系统理论，但这类疾病早在《黄帝内经》中就有了一定的阐释和论述。对老年性痴呆病因治法等，后世医家也有不同的论述，张仲景的《伤寒杂病论》阳明篇中蓄血证的“如狂”、“善忘”等症状与痴呆相似，并提出了了“血自下，下者愈”的治疗方法，为老年痴呆的治疗提供了理论基础和临床基础 [17]；《景岳全书》的杂证谟有“癫狂痴呆”专篇，其中描述指出“有可愈、有不可愈，亦在乎胃气、元气之强弱”；陈士铎的《辩证录》明确指出“治呆无奇法，治痰则治呆”，立有洗心汤、转呆丹等；《戈内经》中曰：“脑为髓之海，髓海不足，则脑转耳鸣，胫酸眩冒，目无所见，懈怠安卧”；《医方集解》指出：“人之精神与志皆藏于肾，肾精不足则志气衰，不能上通于心，故迷惑善忘”。由此可见，中医对痴呆的认识从未中断，所提出的治疗思路在当今治疗老年性痴呆的研究中仍具有一定的参考价值。
AD病位在脑，中医学很早就有了关于脑的认识，《黄帝内经》是脑髓的“认识”的基石所在，其中提出了脑为精明之府、脑为髓海、脑与五脏相关以及脑髓消则痴呆的理论 [18]。整理《黄帝内经》条文的研究中，陈燕清等总结并提出了老年性痴呆阴阳失调、气血失和、五脏功能失衡三点病机，并指出在AD临床治疗中应注重整体辨证、调整阴阳、气血、恢复五脏和调 [19]。AD属于进行性神经系统退行性病变，以《黄帝内经》为依据，经过研究探讨，认为AD初期先天之精开始亏虚，后天之精仍然存于体内，神无法得到充分的濡养，脑髓亏虚，导致AD早期认知能力障碍即MCI；而因为肝肾阴亏，使AD中期病症逐渐加重，情志变化无常；因五脏气衰，气血运行失常则出现了AD晚期痴呆症状明显且严重、认知能力丧失的一系列表现 [20]。《黄帝内经》对痴呆的记载和描述，除了指出AD的病因病机，还给治疗AD提供了基本治疗的原则，可以总结归纳为活血化瘀通络、补阳、补气、补肾、补肺五点，以供后世参考借鉴 [21]。
4.2. 靳三针疗法的简介
“靳三针”疗法是靳瑞教授在多年行医经验的基础上，总结学习历代针灸名家经验学说，经过多次临床研究和验证所创造的一种针灸疗法，临床上可用治内、外、妇儿、五官、骨科等多种疾病 [22]。“靳三针”疗法中“四神针”、“智三针”、“颞三针”、“脑三针”均为针对神志异常的治疗穴组，对治疗痴呆这类神智疾病有良好的疗效 [23]。这其中“智三针”是由神庭(单)、本神(双)，共三个穴位组成，其中神庭穴为督脉穴位，督脉沿脊柱上行入脑络肾，脑为元神之府，生发人之精神智力，肾主髓、藏先天之精，与人气血荣盛虚衰相关，AD初期先天之精开始亏虚，后天之精尚存，故而控制先天之精的亏虚利于改善AD的MCI。本神穴为督脉和阳维脉交会穴，联络维系人体一身阳经，根据《难经·二十九难》可知“阴阳不能自相维，则怅然失志，溶溶不能自收持”可知，阴阳维脉相和则气血调，故而，本神穴利于调节维脉，溢蓄气血。同时，本，谓心也；神，有心神、神明之义；脑者，主神志。本神穴正对大脑，是人身元神的根本。由此可见“智三针”的穴位组成具有治神充髓的功效，对健忘、老年性痴呆、血管性痴呆等有关神智方面的疾病有一定的治疗效果，因其有治疗智力低下的功效，故而得名“智三针”。根据现代医学解剖的知识可知，“智三针”三穴都分布在人脑的前额部，与大脑额叶相呼应。额叶主要有调整情感、智力的作用，与认知、智力有着密切关系，针刺“智三针”能刺激额叶从而改善情感、智力相关行为障碍。综上所述，“智三针”在治疗神志疾患如AD的MCI有着独特优势 [24]。
5. “智三针”改善AD轻度认知障碍(MCI)的获效机制
针灸作为中医传统疗法之一，广泛应用于痴呆病、认知障碍的治疗，其具有经济、便捷、副作用小的特点，多项研究表明针灸可改善认知功能障碍，提高生活质量，对老年性痴呆的治疗有良好效果 [25]。有研究证明针刺治疗“智三针”穴组对认知障碍有着改善的作用 [26]。通过AD的MCI的可能发生机制可知，改善AD患者的轻度认知障碍(MCI)，主要在于减少神经毒性作用的发生，降低神经元变性几率，调控神经递质的释放等，从而抑制Aβ的表达以及降低Tau蛋白的磷酸化达到改善MCI的作用。除了上述两个机制外，研究还发现，AD常见于老年人的中枢神经系统退行性疾病，主要由于海马组织的萎缩而导致了认知、记忆的障碍，同时，AD认知障碍的发生与胆碱能系统功能衰退关系密切 [27]。在胆碱能系统中乙酰胆碱(Acetylcholine, Ach)是参与学习记忆过程的重要神经递质，与人体学习记忆行为的发生密切相关。衡量胆碱能神经元的指标有两个，分别是乙酰胆碱转移酶(the Choline Acetyltransferase, ChAT)和乙酰胆碱酶(Acetylcholinesterase, AchE)，前者作为Ach的生物合成酶具有促进Ach合成的作用，后者作为Ach的水解具有促进Ach分解的作用，二者拮抗作用维持着大脑Ach的动态平衡，当平衡被打破，这项指标将间接反映Ach的含量以及反馈胆碱能系统的功能状态信息。研究发现，AD患者海马及皮层的Ach含量及ChAT活性经测定显示明显降低，与之相反的，AchE活性通过测定显示升高明显，相对的，AchE和Ach两者在脑组织中的比例明显升高，通过电针治疗后ChAT的活性得到提高，AchE的活性受到抑制，促进了Ach的合成，抑制了Ach的分解，进而增加了Ach的含量，从而提高AD的认知功能，达到改善AD的MCI的作用 [28]。
在前期实验研究中，针刺治疗前后脑区可提高右侧海马旁回、左侧丘脑、右侧岛叶、左侧前扣带回低频振幅(Amplitude of Low-Frequency Fluctuation, ALFF)值，增强与认知功能相关脑区的神经活动的同时降低代偿脑区的活动 [29]。在动物实验中，对“智三针”进行针刺可改善AD模型组大鼠的学习认知障碍，降低氧化应激，增加Ach浓度，减少细胞凋亡，增加海马中SODmRNA和蛋白质水平，达到改善AD学习认知障碍的效果 [30]。黄健婷等 [31] 以及望庐山等 [28] 研究中，“智三针”进行针刺治疗后实验组大鼠相对于模型组全天总反应时间(Total Reaction Time, TRT)明显缩短，AD模型大鼠大脑皮质ChAT表达增加，胆碱能系统功能得到改善，说明记忆力下降得到逆转，从而可推断AD模型大鼠学习记忆能力得到提高、学习认知障碍得到改善。研究表明，针刺“智三针”后背侧丘脑、下丘脑、脑桥、大脑脚、后终纹床核、中脑被盖的葡萄糖代谢有不同程度的提高，同时AD模型大鼠大脑的海马组织中的ChAT、葡萄糖转运蛋白(Recombinant Glucose Transporter 3, GLUT-3)表达增多(P < 0.01) [32]，葡萄糖代谢的增高提示神经活跃性的升高，间接提示了学习认知能力的改善。研究观察表明，针刺干预治疗后，AD模型组大鼠的全天总反应时间(TRT)明显缩短，通过迷宫测试可见大鼠学习记忆能力提高，通过行为学反映出大鼠的学习认知障碍得到改善 [33]。综上实验结果可知，除了根据AD的MCI发生机制进行治疗外，针刺“智三针”后AD模型大鼠的胆碱能系统、葡萄糖代谢等均有获效，反映在大鼠行为学上可提示其学习认知障碍得到改善，进而得到了在一定程度上针刺“智三针”可以改善AD的MCI的结论，故而可知针刺“智三针”对改善AD的轻度认知障碍(MCI)具有一定治疗价值。
6. 讨论
AD的MCI在中医中没有一个明确的病名，但根据其临床表现可以归属于“痴呆”、“健忘”或智力减退等病证的范畴。对于AD的病因病机及治疗的研究中可知，本病病位在脑，基本病机为髓海不足，神失所养而不用，治疗宜扶正补虚，养脑充髓。从生物活性物质检测中可知AD大鼠脑皮质内ChAT、GLUT3蛋白表达降低、葡萄糖代谢降低等情况。因“智三针”是靳瑞教授所创，由神庭穴和双侧本神穴组成，对治疗神智疾患有着良好的临床疗效，三穴所处位置与大脑额叶呼应，所以在治疗AD方面有其独特的优势。在运用“智三针”针刺治疗AD的MCI的研究中可见，针刺“智三针”后AD模型大鼠的生物活性物质发生了改变，行为学表达提示学习记忆障碍有所改善，证明针刺“智三针”能改善AD模型大鼠的学习认知功能障碍。通过检测AD模型大鼠大脑中ChAT、AchE活性及含量、葡萄糖代谢可知，通过针刺“智三针”可增强ChAT的活性的同时降低AchE活性，使Ach含量增加，从而使AD模型大鼠中枢胆碱能神经系统处于活跃状态，以达到逆转记忆力下降的治疗效果；针刺后相应脑区葡萄糖代谢的增加提示了神经元活性的增加，提示学习认知障碍可能发生逆转。综上所述，针刺“智三针”可通过调节相关神经区域理化性质改善AD患者认知功能障碍，证明针刺“智三针”穴对治疗AD的轻度认知障碍(MCI)切实有效。
基金项目
国家自然科学基金面上项目：“智三针”调控3xTg-AD小鼠前额叶–海马神经网络改善AD轻度认知障碍的研究(81873375)。