PD-1/PD-L1免疫抑制剂在食管癌新辅助治疗中的研究进展

Research Progress of PD-1/PD-L1 Inhibitors in Neoimmunoadjuvant Therapy of Esophageal Cancer

摘要: 食管癌(Esophageal cancer, EC)是我国常见的消化道恶性肿瘤，其发病率及死亡率呈逐年上升趋势。手术、放疗和化疗是目前食管癌的主要治疗方式。虽取得了一定的临床疗效，但患者的总体预后仍不理想。以PD-1/PD-L1抑制剂为主的免疫治疗成为当前食管癌治疗的焦点，并肯定了其疗效和安全性，随着更多临床预后结果的公布，免疫疗法与现有治疗模式的结合势必是食管癌治疗的最佳策略。本文就PD-1/PD-L1免疫抑制剂免疫治疗食管癌最新研究进展予以综述。

Abstract: Esophageal cancer is a common malignant tumor of digestive tract in China, and its incidence and mortality are increasing year by year. Surgery, radiotherapy and chemotherapy are the main treatment modalities for esophageal cancer at present, which have achieved some clinical efficacy, but the overall prognosis of patients remains unsatisfactory. Immunotherapy based on PD-1/PD-L1 immunosuppressive agents became the focus of current therapy for esophageal cancer, and their efficacy and safety have been affirmed. As more clinical prognostic results are published, the combination of immunotherapy and existing treatment modes is bound to be the optimal strategy for esophageal cancer treatment. In this article, the recent research progress of PD-1/PD-L1 immunosuppressant immunotherapy for esophageal cancer is reviewed.

1. 引言

食管癌(Esophageal cancer, EC)是世界上第七位常见恶性肿瘤，发病率呈逐年上升趋势。食管癌可分为两种组织学亚型：食管鳞状细胞癌(ESCC)和食管腺癌(EAC)，在全球癌症关死亡中分别排名第六和第七 [1]。我国最常见的组织学亚型是ESCC，占所有食管癌的95% [2]。目前，手术、化疗和放疗是食管癌主要的治疗方式，但对晚期食管癌患者治疗上却存在不彻底性、治疗后易复发的弊端 [3]。为了提高生存率，减少局部复发和远处转移，急需探索出新的治疗模式。

近三十年来，随着对肿瘤免疫微环境(tumor immune microenvironment, TIME)的逐步认识和对免疫检查点的深入研究，B7家族中程序性死亡受体-1/死亡受体配体-1 (programmed death-1, PD-1/ligandl, PD-L1)成为肿瘤治疗的研究热点，特别是在头颈部肿瘤、恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌的治疗上 [4] [5]，取得重大突破。PD-L1作为PD-1的配体，研究发现在食管癌肿瘤细胞中PD-L1的表达比正常组织中高 [6] [7]，可与PD-1特异性结合；PD-1是一种I型跨膜糖蛋白，是一种负性共刺激分子，其在激活状态下促进T淋巴细胞和B淋巴细胞表达 [8]。在机体，二者结合具有抑制T、B淋巴细胞增殖，抑制自然杀伤细胞(NK细胞)、细胞毒性T细胞(CTL)活性，抑制细胞因子如白细胞介素-2 (IL-2)的产生等效应，使肿瘤细胞不受机体的免疫监控，逃避免疫杀伤。基于此，PD-1/PD-L1抑制剂成为临床上新一类备受关注的肿瘤免疫治疗药物，旨在通过阻断PD-1与PD-L1二者间相互作用，使免疫细胞的抗肿瘤活性得到恢复，增强免疫应答，达到抑制肿瘤细胞增殖和转移的目的 [9]。

2. 晚期食管癌的一线治疗

2.1. 免疫联合化疗

大量临床实验研究结果表明，将化疗联合免疫治疗作为一线治疗方法治疗食管癌疗效显著，能够更好地抑制食管癌进展 [10] [11]。帕普利珠单抗(Pembrolizumab)是迄今为止适应证最广、目前相关研究报道最多的一种PD-1抑制剂 [12]。KEYNOTE-590是采用Pembrolizumab或安慰剂联合化疗作为一线治疗方案治疗晚期食管癌的一项随机对照、双盲III期临床实验研究 [13] [14]，结果显示：客观缓解率(objective response rate, ORR)为30% (95%CI：13%~53%)；中位无进展生存期(median progression-free survival, mPFS)为1.8个月；中位总生存期(median overall survival, mOS)为7.0个月；中位缓解持续时间(median duration of response, mDOR)达到了15个月。且PD-L1综合阳性评分(CPS评分) ≥ 10患者的PFS和OS明显延长，安全性好。研究表明，Pembrolizumab对γ干扰素部分相关基因高表达的患者疗效相对较好 [15]；转移性ESCC患者血清IL-1受体拮抗剂水平早期降低可以判断患者是否对免疫治疗产生反应 [16]。如今，免疫治疗联合化疗方案成为治疗食管癌患者新的一线标准，是晚期食管癌治疗的重大突破 [17]。随着越来越多的免疫治疗联合化疗治疗食管癌研究的开展，免疫治疗联合化疗的联合方案会更加科学准确。

2.2. 免疫联合靶向治疗

免疫治疗联合靶向治疗也是当前研究热点之一。曲妥珠单抗(Trastuzumab)是人表皮生长因子受体-2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2)的一种抑制剂，对HER2表达阳性的EAC患者有显著的治疗作用 [18]。研究表明，约15%~43%的EAC患者HER2表达阳性，要抑制HER2，采用抗HER2抗体联合免疫治疗是主要手段 [19]。Janjigian等 [20] 开展的在一对HER2表达阳性的食管、胃或胃食管交界性肿瘤患者(37例)的II期研究中，将Pembrolizumab联合Trastuzumab应用于初始诱导周期，并与化疗周期交替进行。结果显示，相对于单纯化疗方案，患者的PFS、mOS及缓解率明显改善。故推测在胃、食管恶性肿瘤(腺癌)中化疗联合Pembrolizumab和Trastuzumab作为一线治疗是安全有效的，然而该方案在ESCC中的疗效尚需更多数据证实。

在一项旨在评估卡瑞利珠单抗(SHR-1210)联合阿帕替尼和紫杉醇类和或铂类一线治疗局部进展期或晚期转移性食管癌患者的疗效和预后的前瞻性II期试验研究中 [21] [22]，纳入29例患者。近期疗效评估：ORR为73%，疾病控制率(DCR)为96%，mPFS及mOS评估条件尚未达到。3/4级治疗相关不良事件( treatment-related adverse events, TRAEs)发生率为90%，最常见的是中性粒细胞减少(83%)和白细胞减少症(60%)，故治疗相关不良反应不容忽视。该研究初步表明SHR-1210联合阿帕替尼和紫杉醇类和或铂类药物可能成为局部进展期或晚期转移性食管癌患者的重要治疗方案，值得深入研究。

2.3. 免疫联合免疫治疗

关于食管恶性肿瘤，免疫联合免疫治疗的数据结果来自一项探讨西方人群中纳武单抗(Nivolumab) ± 伊匹单抗(Ipilimumab)在食管癌中疗效和安全性的研究(CheckMate-032研究) [23]。将纳入的160例患有GC、EC或GEJ的患者分为3组，第一组治疗上给予单药Nivolumab 3 mg/kg治疗量，第二组治疗上给予联合方案Nivolumab 1 mg/kg和Ipilimumab 3 mg/kg治疗量，第三组治疗上给予联合方案Nivolumab 3 mg/kg和Ipilimumab 1 mg/kg治疗量。结果，第二组患者的ORR及DOR最佳，DOR长达7个月。表明即使联合免疫治疗也可提升免疫治疗的疗效。但在安全性方面，联合免疫治疗组3级以上不良事件的发生率达17%，而单药组仅为3%。因此，在免疫联合免疫治疗联合方案的临床应用中，治疗相关不良反应不容忽视。

一项关于PD-1/PD-L1抑制剂免疫联合方案一线治疗晚期食管癌的相关研究(CheckMate-648研究) [24]，纳入研究的970例ESCC患者有49%患者的肿瘤细胞PD-L1 ≥ 1%，所有患者随机分为Nivolumab联合化疗组，Nivolumab联合Ipilimumab组和化疗组，随访时间至少13个月。结果，免疫联合化疗组和双免疫联合组患者OS比单纯化疗组患者OS有明显的统计学差异。ORR方面，肿瘤细胞PD-L1 ≥ 1%患者免疫联合化疗组为53%，双免疫联合组为35%和单纯化疗组为20%；在所有随机分配的三组患者中分别为47%、28%和27%；mDOR方面，三组肿瘤细胞PD-L1 ≥ 1%的患者的mDOR (95%CI)较化疗更长，分别为8.4个月(95% CI:6.9~12.4)，11.8个月(95% CI：7.1~27.4)和5.7个月(95% CI：4.4~8.7)；三组所有患者mDOR分别为：8.2 (95% CI：6.9~9.7)个月，11.1个月(95% CI：8.3~14.0)和7.1个月(95% CI：5.7~8.2)。未发现新的安全性问题。Nivolumab联合化疗组和Nivolumab联合Ipilimumab组患者对比化疗均显示出优越的OS、ORR和可接受的安全性，每种方案均代表着潜在的、新的一线治疗选择。

3. 晚期食管癌的二线治疗

随着接受二线治疗的食管癌患者越来越多，单纯化疗的临床效果明显不能满足实际的临床效果。Metges等 [25] 开展的一项派姆单抗(Pembrolizumab)二线对比化疗治疗亚洲人群晚期食管癌的III期研究(KEYNOTE-181研究)，纳入628例晚期食管癌癌患者，并随机分为免疫治疗组和化疗组。免疫治疗组应用Pembrolizumab，化疗组应用紫杉醇、多西他赛等化疗药物。研究结果显示，Pembrolizumab组OS对比化疗组显著延长，降低37%的疾病死亡风险，1年生存率达44% (其中PD-L1 CPS ≥ 10的患者1年生存率达54%，标准化疗方案仅23%，几乎是化疗组的两倍) (P < 0.001)。初步研究，免疫相关的不良事件以皮疹(13%)和淋巴细胞计数下降(9%)为主，目前尚未有治疗相关的死亡率的相关报道。

Keynote-181研究 [26]，一项关于Pembrolizumab作为晚期食管癌二线治疗疗效和安全性的随机、开放的III期临床研究，入选的152名晚期食管癌患者(pembrolizumab组，n = 77；化疗组，n = 75)，其中150名(98.7%)为鳞状细胞癌，79名(52.0%)患者PD-L1综合阳性评分(CPS评分) ≥ 10。研究结果，所有患者的mOS均得到改善(分别为12.4 VS 8.2个月)，风险比(HR)为0.68 (95%CI：0.48~0.97)；两组PD-L1综合阳性评分(CPS评分) ≥ 10患者mOS分别为12.6个月和8.4个月，风险比为0.68 (95%CI：0.42~1.10)。与化疗相比，Pembrolizumab治疗相关不良事件(74.0% VS 95.9%)或3~5级不良事件(16.9% VS 50.0%)的发生率比化疗少。Pembrolizumab二线治疗显示良好的生存获益和安全性。Pembrolizumab被FDA批准用于PD-L1 CPS ≥ 10的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者的二线及以上治疗。

4. 晚期食管癌的后线治疗

近年来，多项研究证实了免疫治疗在晚期食管癌患者中用作后线治疗的疗效和安全性。Kudo等人 [27] 开展的应用Nivolumab治疗晚期食管鳞癌的一项开放、多中心、单臂、II期临床研究(ATTRACTION 1研究)，纳入标准为化疗失败或不可耐受药物的晚期食管鳞癌、腺癌或腺鳞癌患者，共65例，其中鳞状细胞癌患者占65%。给予Nivolumab治疗，其中4线和5线以上治疗的患者占68%。1例患者患有其他原发性恶性肿瘤，故排除在外。近期疗效评价，mPFS为1.5个月(95%CI：1.4~2.8)，mOS为10.8个月(95%CI：7.4~13.3)。中位反应时间mTTR (media time to react, TTR)为1.5个月(95%CI：1.4~3.0)。研究期间出现的主要的不良反应有：4级不良反应呼吸困难者1例，3级不良反应肺部感染者5例，未发生与治疗相关的死亡。可见Nivolumab具有较好的临床疗效和可控的安全性，为难治性晚期食管癌患者的治疗方法提供了选择。

Doi和Piha-Paul等人 [28] 进行的Pembrolizumab用于PD-L1阳性的晚期食管癌患者一项Ib期研究(KEYNOTE-028研究)。纳入标准：治疗失败或不耐受药物的患者，共83例，其中鳞状细胞癌占据大部分(74%)。入组患者PD-L1表达阳性率45%，患者中二线及以上治疗的患者占87%，四线及以上治疗者占48%。应用治疗剂量的Pembrolizumab (10 mg/kg)。研究结果评估，总体ORR为30%，其中腺癌ORR为40%，鳞癌ORR为29%；7例患者达到部分缓解(partial response，PR)，2例患者疾病稳定(stable disease, SD)。mPFS为1.8个月(95%CI：1.7~2.9)，6个月PFS患者占30%，12个月的PFS患者占22%。mOS为7.0个月(95%CI：4.3~17.7)，6个月的OS的患者占60%，12个月OS患者占40%。有17%的患者出现3级治疗相关不良反应，但未发现4级治疗相关不良反应或其他不可控的不良反应。在经过多程治疗后的PD-L1表达阳性的晚期食管癌患者中，Pembrolizumab表现出可控的安全性以及满意的抗肿瘤疗效。

5. 局部晚期食管癌的治疗

如何提高切除率、降低复发率及延长生存期是临床上评价可手术切除局部晚期食管癌的疗效标准，也是目前急需解决的难题。目前的研究初步显示在食管癌围手术期的治疗方案中加入免疫治疗效果出优于化疗。CheckMate-577研究 [29] 是探讨Nivolumab或安慰剂辅助用于根治性切除术后的胃食管恶性肿瘤的一项随机、双盲III期研究(NCT02743494)，794例患者随机分组(Nivolumab组532例，安慰剂对照组262例)。研究结果显示，Nivolumab组和安慰剂对照组中，远处复发率分别为29%和39%，局部复发率分别为12%和17%，中位无远处转移生存期(DMFS)分别为28.3个月和17.6个月。Nivolumab组未达到mPFS，对照组mPFS为32.1个月(HR 0.77；95%CI：0.60~0.99)。Nivolumab显示出有意义的临床疗效、可接受的安全性和较高的健康相关生命质量(HRQOL)。

TENERGY研究是一项新辅助放化疗后联合阿替利珠单抗(Atezolizumab)应用于不可切除的局部晚期食管鳞癌的Ⅱ期临床研究，目前仍在研究中。有望同肺癌的PACIFIC研究结果一样，在不可切除的晚期食管癌患者中同样可获得满意的疗效和可控的安全性。

6. 总结与展望

本文通过阐述PD-1/PD-L1抑制剂的作用机制和相关临床试验研究，展示了以PD-1/PD-L1抑制剂为主的食管癌免疫治疗的研究进展，这些试验研究良好的疗效及可控的安全性不言而喻。随着越来越多肿瘤标志物的发现及不断的临床试验，免疫治疗的应用前景会更加广阔。由于食管癌较高异质性的特性，免疫联合治疗一直是争论不休的热点，需要更多的III期临床试验寻找出更有说服力的研究依据。最后，免疫治疗势必会随着肿瘤免疫学的不断发展引领食管癌治疗跨入精准、规范化时代。

NOTES

^*通讯作者。