溃疡性结肠炎黏膜愈合相关血清学指标的研究现状

Current Status of Serological Markers in Predicting Mucosal Healing in Ulcerative Colitis

摘要: 溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis, UC)是一种慢性非特异性肠道疾病，其主要特点是结直肠黏膜的持续性炎症反应，病情轻重不等。结肠镜检查是临床上评估UC病情及活动度的金标准。内镜下黏膜愈合(Mucosal Healing MH)作为评估UC治疗效果的指标，得到广泛认可。近年来，非侵入性血清学指标在UC黏膜愈合中的预测价值引起了诸多学者的关注，本文就目前国内外对UC黏膜愈合有关的血清学指标的研究现状做一综述。

Abstract: Ulcerative colitis (UC) is a chronic non-specific intestinal disease with multiple disease severity, which is characterized by the persistent inflammation of the colorectal mucosa. Colonoscopy is the gold standard for evaluating the condition and activity of patients. Endoscopic mucosal healing (Mucosal Healing MH) is widely considered as the best indicator for evaluating effect of treatment in UC. Nowadays, the value of non-invasive serological indicators to predict MH in patients with UC has acquired extensive concern. This article reviews the current research status of serological indicators, which is related to MH in patients with UC at home and abroad.

1. 引言

溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis, UC)是一种慢性非特异性炎症性疾病，其炎症反应仅局限于肠道黏膜，多起自于直肠，可逆行发展至乙状结肠、降结肠甚至累及全结肠 [1]。近年来，我国UC的发病率持续上升，发病机制尚不明确，考虑为多种机制相互作用，包括肠上皮屏障受损、遗传易感性、肠道菌群失调、免疫功能异常等 [2]。UC的主要临床表现为腹泻、腹痛、粘液脓血便，里急后重感，症状反复发作，终生难愈，严重影响患者的生活质量 [3]。结肠镜检查是诊断UC最重要的手段之一，典型的镜下表现为局部弥漫性充血、浅溃疡形成、脓性分泌物等，活动期组织病理活检可见腺体排列紊乱、炎性细胞聚集、隐窝脓肿形成 [4]。目前，溃疡性结肠炎的治疗目标已由临床症状缓解转变为内镜下黏膜愈合(Mucosal Healing MH)，MH可降低患者的住院率、复发率、结肠直肠癌患病率，从而提高患者的生活质量 [5]。近年来，国内外对于可预测UC黏膜愈合的血清学指标的研究取得了很大的进展，现综述如下。

2. 黏膜愈合的定义

近年来，随着对溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis, UC)认识逐步加深以及治疗方案的不断发展，治疗目标已从临床症状缓解转变为黏膜愈合(MH) [6]。临床实践中最简单、最常见的内镜的评分标准为Mayo内镜评分标准(MES)，MES ≤ 1分可定义为内镜下缓解，即黏膜愈合 [7]。但考虑频繁进行内镜评估不仅会增加患者的经济负担及心理负担，还可能加重患者病情，甚至有出现中毒性巨结肠等并发症的风险，使得内镜评估受限。因此，探寻更简单、更科学、病人更易接受的无创性指标来协助评估UC的黏膜愈合情况越来越受到人们的重视，这不仅可以减少患者痛苦，增加依从性，还可以降低疾病的复发率与手术率。

3. 血清学指标与MH的关系

1) 胆红素与MH的关系

近年来有研究发现胆红素是具有抗氧化作用的代谢产物，可发挥抗炎、抗氧化、免疫调节的作用 [8]。UC为一种慢性炎症性疾病，其疾病的进展可加深肠道内氧化应激反应，有研究表明胆红素作为抗氧化物与UC的疾病严重程度有显著的相关性 [9]。在UC小鼠模型中，间接胆红素水平与肠道炎症的严重程度呈负相关，提示间接胆红素可保护肠道菌群稳态并抑制免疫炎症反应 [10]。王春莹 [11] 等人研究发现血清总胆红素水平与UC的Mayo评分呈显著负相关(r = −0.394)，其机制考虑是胆红素通过抑制单核巨噬细胞分泌炎症因子从而抑制肠道的炎症反应。日本的一项纳入304例UC患者的横断面研究对患者的血清总胆红素水平、间接胆红素水平与UC内镜下黏膜愈合的关系进行了分析，发现血清间接胆红素而非血清总胆红素与MH呈正相关，但与临床症状缓解无关，血清间接胆红素水平可作为评估UC内镜下黏膜愈合的一个重要参考指标 [12]。

2) 血小板与MH的关系

血小板不仅可以参与机体的凝血过程，还可以参与机体的炎性反应 [13]。有大量文献报道血小板计数可作为UC的疾病活动度及治疗效果的评价指标 [14]。其机制可能为血小板在炎症反应和组织损伤时被广泛激活，激活的血小板集中分布于中性粒细胞的浸润区域 [15]。我国一项纳入了122例UC患者的研究，采用Mayo评分标准评估UC的黏膜炎症，并且对血小板及MH的关系进行研究，发现血小板计数随着内镜下UC炎症反应的严重程度的增加而逐渐升高且差异有统计学意义，说明血小板计数可作为评估UC黏膜愈合有效参考指标 [2]。日本的一项回顾性研究纳入了183例已达临床缓解的UC患者，通过分析发现黏膜完全愈合组(Mayo评分为0分)患者的血小板计数低于部分粘膜愈合组(Mayo评分为1) [16]。Nakarai [17] 等人认为血小板计数 > 25.0 × 10⁴/μL是评估已达黏膜愈合的UC患者复发的重要危险因素(OR：4.85；95% CI：1.07~25.28)，并且根据K-M检验，该临界值可以有效的判别患者是否容易复发(p = 0.041)。血小板计数可作为预测已达黏膜愈合的UC患者复发可能的重要参考指标。

3) 血清蛋白测定与MH的关系

目前，血清球蛋白被认为是一种炎症相关指标。炎症反应可引起体内多种球蛋白升高，包括免疫球蛋白和急性期蛋白。有研究表明血清球蛋白与UC内镜下疾病活动度相关，其主要机制可能为：免疫功能异常为UC主要的发病机制，包括T淋巴细胞免疫和B淋巴细胞免疫，免疫球蛋白则为B淋巴细胞免疫的主要成分。当UC处于疾病活动期时可能会引起高免疫球蛋白血症。Shiraishi [18] 等人的研究纳入了277例UC患者，依据血清球蛋白水平将患者分为血清球蛋白低水平组(≤ 2.7 g/dl) 105例；血清球蛋白中水平组(2.7~3.1 g/dl) 84例；血清球蛋白高水平组(> 3.1 g/dl) 88例，依据Mayo评分评估黏膜愈合情况分为内镜下部分缓解(MES = 1)及完全缓解(MES = 0)。通过分析血清球蛋白水平与MH的关系，发现血清球蛋白水平是预测溃疡性结肠炎MH的独立危险因素(OR = 0.37；95%CI：0.18~0.73)。血清白蛋白由肝脏合成，可作为评估人体营养状态的可靠指标，其在UC患者中也有重要指导意义 [19] [20]。Yagi [21] 的研究纳入了273例UC患者，依据病程长短将患者分为长病程组(>7年)和短病程组(≤7年)，并分析各组内患者血清白蛋白水平与黏膜活动度的关系，发现短病程组患者高血清白蛋白水平可作为黏膜愈合的独立参考因素，最佳截止值为4.10 g/dL (敏感度：81.8%；特异度：32.4%)，其机制可能为UC患者的急性炎症反应导致肠道内皮损伤，从而使白蛋白大量流失，导致UC患者出现低蛋白血症并且引发严重的营养不良，进而免疫力低下，使肠道感染的风险增加，肠道炎症反应加重。Carlsen [22] 等人则认为血清白蛋白水平与UC的黏膜愈合无关。

4. 小结与展望

UC作为一种慢性、反复发作性肠道疾病，发病机制至今仍不明确。UC治疗的最终目标由实现临床缓解转变为了MH。经上述综述可看出UC患者的血清胆红素水平、血小板计数、血清球蛋白水平及血清白蛋白水平均可作为评估UC黏膜愈合的有效指标，这些研究为临床工作中利用非侵入性生物标志物辅助评估UC患者的疾病活动度提供了新思路，从而降低内镜检查次数。但目前关于血清学标志物与UC黏膜愈合的研究仍有不足，国内外针对这些标志物在UC黏膜愈合中预测价值的研究有限；现广泛使用的MH概念较为笼统，无法提供内镜下黏膜改变的细致量化描述，使得临床应用及科学研究受限，这些不足都需大量的临床研究进一步证实和解决。

NOTES

^*通讯作者Email: [e-mail]