摘要: 目的:观察COVID-19合并高血压患者应用ACEI或ARB类药物的临床疗效。方法:回顾性调查于2020-02-10日至2020-02-29日收治在武汉同济医院光谷院区重症病房的200例患者的病历资料,分析统计其病例的临床资料、辅助检查及治疗方案。根据是否应用ACEI/ARB类药物进行分组,分为两组:ACEI/ARB类药物组和非ACEI/ARB类药物组(应用其他降压药物,如CCB、β受体阻滞剂、利尿剂等)。观察两组实验室检查结果(CRP、IL-6、白细胞计数、淋巴细胞计数、乳酸脱氢酶、肿瘤坏死因子-α、IgM)、核酸转阴时间、出现症状–入院时间、发病–出院时间。结果:① 性别、年龄及高血压分级ACEI/ARB组与及非ACEI/ARB组无明显差异。② 12例非ACEI/ARB组患者(48%)属于严重亚组,5例死亡。相反,在ACEI/ARB组中,5例(31.25%)属于严重亚组,5死亡。严重病例在非ACEI/ARB组的百分比高于ACEI/ARB组,但这一差异并不明显,可能是由于临床病例较少。③ ACEI/ARB组患者TNF-α及乳酸脱氢酶下降明显。其他实验室检查结果,如淋巴细胞计数、高敏C反应蛋白、IL-6、淋巴细胞比例、肌酸激酶,在两组之间无显著差异。④ 两组药物对高血压COVID-19患者疗效来看,ACEI或ARB用药影响系数为0.0989011,非ACEI或ARB用药影响系数为0.2142857,标准差分别为0.1975986和0.1423602,P值分别为0.619和0.139,说明两组药物都有助于高血压新冠肺炎患者病情好转,但临床表现需要一定时间,同时ACEI或ARB用药效果略微高于非ACEI或ARB用药,但差异不是很大。结论:研究结果支持高血压COVID-19患者服用RAAS系统抑制剂。ACEI/ARB类药物改善临床转归的机制还需进一步研究。
Abstract:
Objective: To observe the clinical efficacy of ACEI or ARB drugs in patients with COVID-19 and hypertension. Methods: Retrospectively investigate the medical records of 200 patients who were admitted to the intensive care unit of the Optics Valley Hospital of Wuhan Tongji Hospital from 2020-02-10 to 2020-02-29, and analyze and count the clinical data, auxiliary examinations and treatment plans of their cases. According to whether ACEI/ARB drugs are used or not, they are divided into two groups: ACEI/ARB drug group and non-ACEI/ARB drug group (application of other antihypertensive drugs, such as CCB, beta blockers, diuretic Agent, etc.). Observe the results of two groups of laboratory tests (CRP, IL-6, white blood cell count, lymphocyte count, lactate dehydrogenase, tumor necrosis factor-α, IgM), time of nucleic acid conversion, symptoms-admission time, onset-discharge time. Results: ① There was no significant difference between the ACEI/ARB group and the non-ACEI/ARB group in gender, age and hypertension classification. ② 12 patients (48%) in the non-ACEI/ARB group belonged to the severe subgroup, and 5 died. In contrast, in the ACEI/ARB group, 5 patients (31.25%) belonged to the severe subgroup and 5 died. The percentage of severe cases in the non-ACEI/ARB group is higher than that in the ACEI/ARB group, but this difference is not significant, which may be due to fewer clinical cases. ③ The TNF-α and lactate dehydrogenase decreased significantly in the ACEI/ARB group. Other laboratory test results, such as lymphocyte count, high sensitivity C-reactive protein, IL-6, lymphocyte ratio, and creatine kinase, were not significantly different between the two groups. ④ In terms of the efficacy of the two groups of drugs on patients with hypertension and COVID-19, the coefficient of influence of ACEI or ARB medication is 0.0989011, and the coefficient of influence of non-ACEI or ARB medication is 0.2142857, with standard deviations of 0.1975986 and 0.1423602, and P values of 0.619 and 0.139, it shows that the two groups of drugs can help patients with hypertension and new coronary pneumonia to improve, but the clinical manifestations take a certain time. At the same time, the effect of ACEI or ARB medication is slightly higher than that of non-ACEI or ARB medication, but the difference is not very large. Conclusion: The research results support the use of RAAS system inhibitors for patients with hypertension and COVID-19. The mechanism of ACEI/ARB drugs to improve clinical outcome needs further study.
1. 引言
新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019,COVID-19,简称新冠肺炎)是由2019年底出现的新型冠状病毒(SARS-CoV-2,曾临时称为2019-nCoV,简称新冠病毒)侵入人体呼吸道引起的肺炎 [1]。SARS-CoV-2通过病毒表面的棘突蛋白(Spike蛋白,S蛋白)与呼吸道上皮细胞表面的受体血管紧张素转换酶2 (ACE2)相互结合,随后病毒包膜蛋白与细胞膜融合,病毒将遗传物质释放入细胞内,进而复制倍增,引起一系列病理改变 [2]。
COVID-19患者的临床特点分析表明,高血压患者占所有患者的20%~30%,肾素–血管紧张素系统(RAAS)在高血压的发生和发展中起着重要作用,其调控主要通过两种途径,包括ACE/AngII/AT1R通路和ACE2/Ang(1-7)/Mas受体通路两种途径,ACE/AngII/AT1R通路主要作用是收缩血管、升高血压、致使肺损伤;ACE2/Ang(1-7)/Mas受体通路的主要作用是舒张血管、降低血压、抗炎、抗凝、抗纤维化。正常情况下,这两种途径处于动态平衡,共同维持血压和电解质水平的稳定。当SARS-CoV-2与ACE2结合时,使得ACE/AngII/AT1R通路和ACE2/Ang(1-7)/Mas受体通路失衡,而ACE抑制剂(ACEIs)和血管紧张素受体拮抗剂(ARBs)作为主要的抗高血压药物,既可以抑制ACE/AngII/AT1R通路也可以调节ACE2/Ang(1-7)/Mas受体通路,使两条通路处于平衡状态,维持血压的稳定 [3] [4]。但研究表明ACEI/ARB可以上调ACE2的表达 [5],而ACE2是COVID-19感染的潜在靶点,COVID-19感染阶段容易引起病毒的入侵,而ACE2的升高又可抑制急性肺损伤的炎症反应,故COVID-19感染合并高血压是否可应用ACEI/ARB类药物缺少临床证据,此研究旨在验证COVID-19合并高血压患者应用ACEI或ARB类药物的临床效果,为进一步的诊治提供临床证据。
2. 资料与方法
2.1. 病例选择
2.1.1. 诊断标准
纳入标准:1、确诊为COVID-19的病人(新冠肺炎的诊断参考《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》中的有关标准。疑似病例只要具备以下病原学证据之一即可确诊纳入:① 呼吸道标本或血液标本实时光RT-PCR检测新型冠状病毒核酸阳性;② 呼吸道标本或血液标本病毒基因测序,与已知的新型冠状病毒高度同源) [6];2、确诊为原发性高血压患者(平静状态下真实收缩压 ≥ 140 mmHg和(或)舒张压 ≥ 90 mmHg);3、患者年龄 > 18周岁;4、实验室数据完整,可用于比对分析。
2.1.2. 排除标准
1、排除其他疾病导致的疑似患者,例如感染呼吸道嗜肺军团菌、肺炎支原体、Q热立克次体、肺炎衣原体、腺病毒、呼吸道合胞病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒和副流感病毒等。2、年龄 < 18周岁;3、严重恶性肿瘤患者;4、依从性差;5、数据不完整。
2.2. 观察项目和方法
回顾性调查于2020-02-10日至2020-02-29日收治在武汉同济医院光谷院区重症病房的200例患者的病历资料,分析统计其病例的临床资料、辅助检查及治疗方案。根据是否应用ACEI/ARB类药物进行分组,分为三组:分为ACEI/ARB类药物组和非ACEI/ARB类药物组(应用其他降压药物,如CCB、β受体阻滞剂、利尿剂等)。观察2组实验室检查结果(CRP、IL-6、白细胞计数、淋巴细胞计数、乳酸脱氢酶、肿瘤坏死因子-α、IgM)、核酸转阴时间、出现症状–入院时间、发病–出院时间。如果记录中缺少数据或需要澄清,则通过与主治医生和病案室医疗服务人员直接沟通获取数据。
2.3. 统计学方法
本次实验数据使用SPSS23.0进行数据分析。对数据进行正态检验;对于服从正态或近似服从正态分布的定量资料,使用均数、标准差的形式进行描述,使用独立样本t检验;对于不服从正态分布的资料,使用中位数(上四分位数,下四分位数)进行描述,使用非参数检验进行差异性分析;使用卡方分析法(包括连续性校正法)对计数资料进行分析;使用分组回归分析,本研究认为P < 0.05为具有统计学意义,本次研究均为双侧检验。
3. 结果
截至2020年2月29日,共有200名COVID-19患者被华中科技大学附属同济医院光谷院区收治。在这些患者中,46例(23%)患有高血压。5例高血压患者在住院期间没有服用任何降压药物,并被排除在随后的分析之外。其他41例患者(89.13%)接受降压治疗在进一步的研究中。41例分析患者根据降压疗法分为两组:ACEI/ARB组(16例)包括使用ACEI或ARB药物治疗的患者,非ACEI/ARB组(25例)包括使用其他降压药物治疗的患者,包括钙通道阻滞剂(CCB)、β阻滞剂和利尿剂。非ACEI/ARB组13例(52%)、ACEI/ARB组10例(62.5%)有其他共患病,如2型糖尿病(T2D)和冠心病(CHD)及脑血管疾病。患者血压住院期间控制良好。
分析对象的中位年龄为68.73岁,其中51.22%为男性。ACEI/ARB组高血压分级与及非ACEI/ARB组无明显差异。两组均表现出相似的体征和症状。非ACEI/ARB组从症状发作到入院的中位天数为10.44,ACEI/ARB组为9.875。同时,非ACEI/ARB组从症状发作到出院的中位天数为30.64天,ACEI/ARB组为28.625天。非ACEI/ARB组核酸检测第一次转阴时间中位数15.14天,ACEI/ARB组为15.56天,具体内容见表1。
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Table 1. Comparison of the basic situation of the two groups
表1. 两组基本情况的比较
住院期间,12例非ACEI/ARB组患者(48%)属于严重亚组,5例死亡。相反,在ACEI/ARB组中,5例(31.25%)属于严重亚组,5死亡,具体内容见表2。严重病例在非ACEI/ARB组的百分比高于ACEI/ARB组,但这一差异并不明显,可能是由于临床病例较少。接下来,我们研究了服用ACEI或ARB药物对COVID-19高血压患者实验室检查结果的影响。
ACEI/ARB组患者有较高的TNF-α及乳酸脱氢酶下降水平。其他实验室检查结果,如淋巴细胞计数、高敏C反应蛋白、IL-6、淋巴细胞比例、肌酸激酶,在两组之间无显著差异,具体内容见表1,表3。我们对高血压COVID-19患者进行ACEI或ARB用药和非ACEI或ARB用药效果差异分析,从两组药物对高血压COVID-19患者疗效来看,非ACEI或ARB用药影响系数为0.0989011,ACEI或ARB用药影响系数为0.2142857,标准差分别为0.1975986和0.1423602,P值分别为0.619和0.139,具体内容见表4。说明两组药物都有助于高血压新冠肺炎患者病情好转,但临床表现需要一定时间,同时ACEI或ARB用药效果略微高于非ACEI或ARB用药,但差异不是很大。为了进一步研究所得结果的稳健性,本文加入性别和年龄做分组回归分析,估计结果与表4估计结果基本一致,从而证明之前所得结论是稳健的。
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Table 2. Clinical outcome of non-ACEI/ARB medication group and ACEI/ARB medication group
表2. 非ACEI/ARB用药组与ACEI/ARB用药组的临床转归
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Table 3. Comparison of laboratory test results of the two drug groups
表3. 两药物组各实验室检查结果的比较
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Table 4. Estimation results of the efficacy of the two groups of drugs
表4. 两组药物疗效估计结果
4. 讨论
最近的证据表明,高血压COVID-19患者易发生严重病例 [7],因此,确定RAAS抑制剂对COVID-19高血压患者的影响是很重要的。RAAS抑制剂在正常人体内维持ACE/AngII/AT1R通路和ACE2/Ang(1-7)/Mas受体通路的平衡,但在COVID-19患者中使得ACE/AngII/AT1R通路和ACE2/Ang(1-7)/Mas受体通路失衡,可诱发炎症反应,造成肺损伤。但是目前已知RAS抑制剂对ACE2的影响主要是由于ACE2在心脏,肾脏和血浆中的表达,目前尚不完全清楚RAS抑制剂是否能影响气道上皮细胞ACE2的表达。此外,ACE2在高血压患者中的表达可能低于血压正常的人。到目前为止,没有证据表明使用RASS抑制剂会使患者更容易感染病毒。
研究表明,与健康的人相比,COVID-19患者增加了血管紧张素II [8]。血管紧张素II的异常增加与高血压和肺衰竭有关。此外,RAS抑制剂已被证明与降低脓毒症患者的死亡率有关 [9]。血管紧张素II通过激活AT1R积极调节炎性细胞因子的表达 [10]。过高水平的炎性细胞因子对COVID-19患者的预后有害。因此,建议COVID-19患者使用ACEI/ARB抑制RAS是有益的。通过本实验数据可以看到,两组药物都有助于高血压COVID-19患者病情好转,但临床表现需要一定时间,同时ACEI/ARB用药效果略微高于非ACEI/ARB用药,但差异不是很大。同时在应用ACEI/ARB类药物的高血压COVID-19患者中,TNF-α及乳酸脱氢酶下降水平明显,我们发现ACEI/ARB治疗可减轻炎症反应,这与ACEI和ARB治疗减轻LPS所致肺炎损伤 [11] 的结果一致。其他研究表明,在COVID-19住院的高血压患者中,随着ACEI/ARB治疗的持续使用,以及RAS激活在COVID-19高血压患者严重程度及发病机制中的作用,观察到了潜在的有益作用。与ACEI/ARB非使用者相比,ACEI/ARB住院治疗与全因死亡风险较低相关 [12]。本研究结果表明,严重病例在非ACEI/ARB组的百分比高于ACEI/ARB组,但这一差异并不明显,可能是由于临床病例较少。
5. 结论
综上所述,此临床证据表明RAS抑制剂改善了COVID-19高血压患者的临床结果,表明这些患者可以受益于持续或优先使用ACEI/ARB进行降压治疗。因此,研究结果支持高血压COVID-19患者服用RAAS系统抑制剂。ACEI/ARB类药物改善临床转归的机制还需进一步研究。
NOTES
*通讯作者。