注射用A型肉毒毒素防治术后瘢痕的研究进展

The Progress of Botulinum Toxin Type A Injection to Prevent and Treat Postoperative Scar

摘要: 随着社会经济的发展及人们对生活质量要求提高，手术后产生的瘢痕越来越受患者的重视，尤其是头面部和颈部的瘢痕，导致患者情绪和心理上的痛苦，因此术后刀口的美容效果也成为皮肤科和外科医生密切关注的问题。最近的研究表明，A型肉毒杆菌毒素(Botulinum toxin type A, BTXA)，可以通过加速伤口愈合过程来改善手术瘢痕。本文就A型肉毒毒素在防治术后瘢痕的研究进展行综述，以期为临床上早期防治术后瘢痕提供帮助。

Abstract: With the development of social economy and the improvement of people’s requirements on the quality of life, postoperative scar has attracted more and more attention from patients, especially the scar on the exposed site, which leads great physical and psychological pain to patients. Therefore, the cosmetic effect of postoperative knife edge has become a close concern of dermatologists and surgeons. Based on the current research status at home and abroad, botulinum toxin type A (BTXA) can improve surgical scarring by speeding up the wound healing process. This paper reviews the progress of botulinum toxin type A to prevent and treat postoperative scar, in order to provide help for the early clinical prevention and treatment of postoperative scar.

1. 引言

瘢痕是机体修复创面愈合过程中的必然产物，凡是深及网状层的损伤，任何创面的愈合都伴有不同程度的瘢痕形成。术后切口愈合一般分为急性炎症期、增生期和重塑期 [1]。瘢痕通常在皮肤组织重新上皮化6~8周后完全形成，重塑的细胞在术后3~6个月最活跃，这段时间瘢痕外观可反映切口愈合的短期美容效果。瘢痕增长期持续时间一般长达1年左右，少数患者持续2年以上，此时瘢痕未成熟，表现为鲜红色、质硬、无弹性、毛细血管显露十分影响外观，可伴有瘙痒、疼痛等不适症状 [2]，严重者甚至导致形态异常和功能障碍。临床上有许多治疗瘢痕的措施，但目前没有标准化的防治术后瘢痕的方法 [3]。近年来大量临床研究证实 [4]，术后早期局部注射BTXA对防治术后瘢痕的形成和发展具有良好的效果，且不良反应少，安全性高，可改善瘢痕早期外观，提高患者满意度。

2. A型肉毒毒素防治术后瘢痕的作用机制

A型肉毒毒素是由革兰氏阳性、产芽孢厌氧型肉毒杆菌在生长繁殖过程中分泌的一种神经毒素，可通过抑制乙酰胆碱释放，麻痹注射部位的肌肉组织，降低因肌肉收缩产生的牵拉张力 [5]。瘢痕增生易发生于张力高的部位 [6]，因此BTXA可减少皮肤切口的张力，有利于切口愈合及预防术后伤口瘢痕增生，且此作用可持续2~6个月 [7]。BTXA还可通过抑制细胞周期延缓成纤维细胞(fibroblast, FB)生长 [8]，并一定程度上诱导FB发生凋亡 [9]，从而抑制增生性瘢痕的发展。另外，BTXA还可调节瘢痕胶原纤维的合成与降解平衡 [10]、降低转化生长因子β1 (TGF-β1)的生成，同时提高MMP-1及MMP-2的表达来减轻瘢痕形成 [11]。最后，大多数患者伤口愈合过程中因胶原纤维过量增生压迫皮肤神经纤维末梢，出现不同程度的痛痒不适，BTXA可作用于神经末梢和神经元，阻止囊泡传导P物质等疼痛介质的释放减少痛痒感觉的产生 [12]。以上可能是BTXA应用于防治术后瘢痕的主要机制。

3. A型肉毒毒素防治术后瘢痕的研究进展

近年来，越来越多学者开始研究BTXA防治术后瘢痕的疗效。2000年，Gassner [13] 等人首次并证明指出了BTXA在动物模型中改善皮肤瘢痕外观的功效。随后，其它研究者构造动物实验模型也证实 [14] [15]，BTXA可以促进伤口愈合，减少瘢痕的产生。但是根据Prodromidou [16] 等人的综述，得出结论虽然从瘢痕形成的潜在病理生理学机制来看，似乎BTXA对防治增生性瘢痕有益，但在临床研究中并没有得到充分证明。文章认为现有临床研究参加人数相对较少，对HS效果的评估具有较大主观性等缺陷。可是最近几年，Lee等 [17] 行临床研究表明，在面部伤口缝合术后早期注射BTXA，观察到注射BTXA的患者温哥华瘢痕量表(VSS)评分改善、伤口宽度减小、瘢痕改变较小，得出结论术后早期注射BTXA可以改善瘢痕。Kasyanju [18] 等人的发表的最新综述表明，BTXA在防治瘢痕方面具有积极临床效果。并且Wenhui Yang [19] 等人进行了荟萃分析，与对照组相比，BTXA组的瘢痕宽度、VSS评分和视觉模拟刻度(VAS)分数均有明显改善，患者满意度提高，并且没有发现明显副作用。

3.1. 预防进展

将受伤的皮肤修复到原来的状态是病人和医生共同关心的问题。不幸的是绝大多数患者对创伤或手术后的皮肤伤口愈合满意度低，不仅是因为导致病理性瘢痕的形成可能导致的功能障碍和痛痒等自觉不适症状，也因为瘢痕的外观使他们看起来和别人不一样。所幸的是近年来一直有临床研究表明，局部注射BTXA可早期预防术后瘢痕增生。Huang等 [20] 通过患者左右侧脸自身对照，证明内眦赘皮成形术术后6~7 d内局部注射BTXA，可有效减少HS。Dong等 [21] 发现甲状腺切除术术后在颈阔肌内注射BTXA后缝合伤口，可以抑制术后瘢痕形成，提高美容效果。Zhang等 [22] 对BTXA防治术后瘢痕进行Meta分析表明，BTXA可以预防术后瘢痕的形成。Qiao [23] 等进行荟萃分析17个随机对照试验，共633例，结果显示BTXA组与对照组相比：VSS得分降低(p = 0.001)，VAS评分改善(p  <  0.00001)，瘢痕宽度减小(p  <  0.0001)，患者满意度增加(p = 0.005)，具有统计学意义。BTXA可显著改善术后瘢痕质量和外观。且在治疗剂量下，未观察到明显的并发症，BTXA注射是安全的。

3.2. 治疗进展

随着对瘢痕研究的进展BTXA成为治疗瘢痕的一种新方法。Xiao [24] 等在病人已经形成的HS周围注射BTXA，发现原有瘢痕组织发生萎缩，且充血较前减轻，质地变软，同时痛痒症状也减轻。尽管糖皮质激素依然是治疗瘢痕的一线用药，但是BTXA减轻瘢痕疙瘩的痛痒程度 [25] 明显好于糖皮质激素。同时BTXA药效持续时间长，安全性高。而激素药效维持时间较短，需反复注射，且其对创面的愈合有影响，还有毛细血管扩张、萎缩和色素改变等不良反应。

3.3. 不良反应

在BTXA防治瘢痕的临床试验中 [18] [19]，观察到患者出现不对称的微笑、眼睑轻度下垂、局部疼痛等不良反应。但是以上不良反应往往在面部注射中发现，且没有特殊治疗的情况下可消失。因此BTXA防治术后瘢痕不良反应少，且其麻痹作用是可逆的。

4. 小结与展望

总的来说，BTXA是一种安全有效的预治术后瘢痕的方法，早期使用BTXA防治术后瘢痕的患者，普遍对术后瘢痕的满意度提高。因此，对于瘢痕外观有较高要求的患者或者当其它治疗方法效果不明显时，可以建议注射BTXA防治术后瘢痕。但瘢痕的形成和发展受多种因素的影响，包括患者的种族、年龄和基础疾病以及瘢痕的位置等，故未来研究仍需要更多随访期更长、样本量充足的高质量随机对照试验支持。同时，BTXA预防术后瘢痕的最合适注射方法，包括注射剂量、层次、间隔和注射时间等，以及BTXA对不同部位、不同类型的瘢痕以及有瘢痕病史患者的疗效差异，都是值得我们进一步研究探讨的。