双胎小于胎龄儿的病因及生长发育状况研究进展

Etiology, Growth and Development of Small for Gestational Age Children in Twins

摘要: 小于胎龄儿(SGA)是双胎的常见并发症，随着辅助生殖技术的发展，双胎妊娠的数量和比例逐年上升。同适于胎龄儿相比，SGA在胎儿生长过程中常常受到不利因素的影响，不仅导致SGA围生期死亡率以及各种疾病发病率增高，同时胎儿对宫内不良环境的反应使其自身代谢和组织器官的结构发生适应性的调节，这些早期的改变会影响SGA出生后的体格生长以及神经心理和智力的正常发育。本文就双胎中的小于胎龄儿的发生原因、生后的体格生长、神经发育状况及单、双胎SGA的差异作一综述。

Abstract: Small for gestational age (SGA) is a common complication of twins. The extensive use of fertility enhancing treatments has contributed to the increased incidence of twin pregnancies. Compared with the appropriate for gestational age, SGA has higher mortality and morbidity as the result of many adverse factors. At the same time, the adaptive adjustments of fetal metabolism or organ structure to the adverse intrauterine environment will affect the physical growth and the development of neuropsychology after birth. This article reviews the causes, postnatal physical growth, neurodevelopment and the difference between single and twin SGA fetuses.

1. 引言

小于胎龄儿(small for gestational age, SGA)是双胎的常见并发症，通常指出生体重或身长在同胎龄、同性别第10百分位数(P10)以下的新生儿。流行病学调查表明，国外SGA的发病率为4.8%~18.8%，我国SGA发病率为6.6% [1] [2]，而这一比例在双胎中可达47.0%~57.4% [3]。随着辅助生殖技术的发展，双胎妊娠的数量和比例逐年上升。同适于胎龄儿(appropriate for gestational age, AGA)相比，SGA在胎儿生长过程中常常受到不利因素的影响，不仅导致SGA围生期死亡率以及各种疾病发病率增高，同时胎儿对宫内不良环境的反应使其自身代谢和组织器官的结构发生适应性的调节，这些早期的改变会影响SGA出生后的体格生长以及神经心理和智力的正常发育 [4]。与单胎妊娠比较，双胎妊娠的不良结局增加，如先天性畸形、早产、宫内生长受限等，这些并发症在复杂性双胎中更为常见 [5]。本文就双胎中的小于胎龄儿的发生原因、生后的体格生长、神经发育状况及单、双胎SGA的差异作一综述。

2. 双胎SGA的病因

对SGA病因的研究主要涉及母体因素、胎盘及脐带因素以及胎儿因素等方面，双胎妊娠本身就是SGA发生的危险因素 [6]，本文主要分析除单胎SGA的原因外，双胎儿发生SGA的其它因素，分析单双胎SGA的差异可能也体现在这些方面。临床中遇到双胎SGA时可主要从以下三方面寻找可能的原因，以利于个体化指导。

2.1. 母体因素

影响SGA产生的母体危险因素有很多，其中母亲年龄、妊娠高血压、体质量指数(body mass index, BMI)及是否采用辅助生殖技术(assisted reproductive technology, ART)是双胎SGA发生比较重要的影响因素。

高龄是发生SGA的危险因素之一。Gaudinea A [7] 的系统研究描述孕母年龄大于35岁发生宫内生长受限的风险是20~30岁孕妇的3倍。Foo J Y [8] 的研究表明双胎妊娠孕母年龄更大。而国内一项研究结果不同，以孕龄35岁界定为高龄组，与正常孕龄组相比，双胎妊娠新生儿出生体重无明显差异 [9]。

孕母并发症中的妊娠高血压疾病是双胎生长不一致的高危因素。研究表明，妊娠期高血压疾病，尤其是重度子痫前期及子痫可使SGA的发生率增加 [10]。Anderson N H [11] 的研究也表明血压正常的孕妇 SGA发生率为10.9%，而当伴有妊娠期高血压、子痫前期、慢性高血压时，SGA的发生率分别为15.5%、27.7%、17.7%。Foo J Y等人 [8] 的研究发现，双胎妊娠中高血压发生率为15%~35%，是单胎的2~5倍。双胎孕母孕期妊娠期高血压疾病发生程度更重，易首发为子痫，且易由妊娠期高血压转变为子痫，胎儿预后也更差。Giorgione V等人 [12] 的研究表明在调整孕产妇危险因素和双胎间不一致性后，SGA是与妊娠期高血压疾病相关的最强的独立危险因素，强调双胞胎中至少一个SGA的存在与妊娠期高血压显著相关。

ART的应用增加了双胎的发生率，可高达32% [13]。国内的研究表明与自然受孕双胎妊娠相比，ART双胎妊娠未明显增加新生儿病死率及不良结局，但新生儿出生胎龄小、体重低 [14]。与单胎相比，ART双胎胎儿出生体重中位数达到或超过2500 g的时间分别落后1周和3周 [15]。而不同胚胎移植方式结局可能不同，同新鲜胚胎移植相比，冷冻胚胎移植技术(frozen embryo transfer, FET)增加了活产双胞胎的出生体重，双胎出生体重不一致及SGA的发生率相对更低 [16] [17] [18]，考虑其原因可能为新鲜胚胎移植过程中超生理促排卵是ART合并妊娠高血压的危险因素，因此由于FET体内性激素水平更接近自然周期，妊娠期高血压发生率较低，故而SGA的发生风险降低 [19] [20]。

既往研究发现孕妇孕前BMI < 18.5 kg/m²会增加SGA的发生风险，随着孕前BMI增加，SGA的发生率逐渐降低 [21]。但Tang S等人 [22] 在FET胎儿中的研究则发现孕前超重母亲SGA的发生率高，而孕前低体重组则与正常BMI组无明显差异。Lin D等 [23] 的研究同样证实了这一点，提示双胎妊娠可能存在其特殊性。同时，规范产前检查，增加孕期产检次数，可降低双胎新生儿SGA风险 [1]，临床中需综合母婴情况考虑，选择合适分娩时机。

2.2. 胎盘及脐带因素

胎儿宫内生长发育所需的营养均来自于母体，摄取营养物质有赖于通过胎盘屏障和脐带进行的物质交换。因此，胎盘及脐带原发或继发的各种异常均可影响母–胎之间营养物质的交换，导致缺氧等情况发生，进而影响胎儿宫内的生长发育，导致SGA的发生 [24]。

胎盘异常主要包括胎盘结构异常、胎盘血管异常/胎盘血流灌注不足、胎盘植入不佳、前置胎盘、低置胎盘及胎盘分离等，受基因异常、血管发育不良以及胎盘物质交换受限等因素的影响 [25]。既往研究发现双胎的脐带附着异常率远高于单胎，多胎妊娠合并帆状胎盘的发生率是单胎的10倍，单绒毛膜双羊膜囊(monochorionic diamniotic, MCDA)发生帆状胎盘的概率高于双绒毛膜双羊膜囊(dichorionicdiamniotic, DCDA)双胎，国外研究表明脐带帆状插入在单胎中约2%，DCDA中约7%，MCDA中可达12%~35.3% [26] [27] [28] [29]。同时接受辅助生殖技术受孕产妇比自然受孕者更容易发生帆状胎盘。研究表明帆状插入和边缘性插入均增高胎儿脐带异常发生率，并且帆状插入组胎儿质量更低 [30]。

脐带异常主要包括脐带附着部位异常及脐带螺旋形式异常，两者均会出现脐带血运障碍，从而促使胎盘内小绒毛血管内血栓形成，进而影响胎儿与母体之间的营养物质转运。选择性宫内生长受限(selective intrauterine growth restriction, sIUGR)是指MCDA双胎妊娠之一估测体重小于同孕龄胎儿体重第10百分位数且两胎儿间的估测体重差异 ≥ 25% [31]。根据胎儿脐动脉舒张末期血流特点，可将sIUGR分为三种临床类型，其中舒张末期血流持续缺失或反向、舒张末期血流间断性缺失或反向的胎儿出生体质量低于舒张末期血流正常者，且围产期结局较差 [32]。多普勒超声测定的脐动脉血流收缩期最大血流速度与舒张末期血流速度比值(S/D)是反映胎盘与胎儿间循环状况及胎儿周围血管状况的良好指标，其不仅能够反映胎儿在子宫内的生长情况，且可作为预测新生儿预后的良好指标。通过吸氧与低分子肝素改善双胎之一脐血流S/D值，进而降低胎儿早产、双胎体重差 ≥ 20%、小于胎龄儿的发生率 [33]。

2.3. 胎儿因素

对于双胎或多胎妊娠而言，宫腔内胎儿的生长空间相对狭小，胎盘面积相对缩小，母体营养供给相对不足，进而限制了胎儿的正常发育；同时，单绒毛膜双胎妊娠可能发生双胎输血综合征(twin-twin transfusion syndrome, TTTS)，引起其中一胎血流灌注不足，引发宫内生长受限 [34]，TTTS和sIUGR是MCDA双胎妊娠的常见并发症，其共存并不少见，有报道约60%的TTTS病例同时存在sIUGR，帆状脐带插入在合并sIUGR的TTTS 患者中更为常见，常伴有一胎或者双胎SGA的发生 [31]。

3. 双胎小于胎龄儿判断标准的争议

出生体重仍然是最常用的胎儿生长指标，由于出生身长一般较难准确测量，临床通常以出生体重来划分SGA。采用基于单胎或双胎的出生体重标准，SGA发生率结果相差很大；如果以单胎的不同胎龄体重百分位数来评价双胎，会导致SGA的数量明显增加，可能导致新生儿接受过度治疗，造成医疗资源浪费。因此，多个国家和地区相应建立了基于双胎的出生体重参考标准，包括澳大利亚、加拿大、芬兰、德国、日本和美国等以及我国西南、广东及台湾地区等 [35] [36] [37]。对比使用单双胎数据评价，双胎曲线不易识别SGA，更能识别出死胎和新生儿死亡风险 [38]。但对于远期预后等评价的意义，目前欠缺研究资料，现在临床及国内外关于双胎的研究也多采用单胎标准，因此还需更多相关研究。

4. 双胎SGA生后的体格生长情况

SGA在生后脱离不良宫内环境后可以出现追赶生长(catch-up growth, CUG)，表现为生后一段时间内高于相对年龄或成熟度正常范围的高速生长。SGA儿童在生后一年内大多数会出现明显的CUG，但是仍有10%~15%的SGA在2岁时不能追赶到正常范围。2019年一项关于足月单胎SGA的综述表明，虽然不同研究对CUG的定义可能存在不同，但与定义无关的是，追赶生长发生率的中位数为87.4% [39]。而早产SGA虽然生后追赶发生晚于足月SGA，但其体重、身长、头围在1岁时可追赶上足月SGA水平，且在1岁以内生长潜力大于足月SGA [40]。

双胎SGA同样可以发生CUG，但发生率、追赶模式等可能与单胎SGA不完全一致。国外两项以出生体重不一致为背景的研究分析了双胎从出生到青春期的生长情况，同单胎一样，CUG主要发生在2岁前，但双胎SGA的追赶发生率仅为55%、69% [41] [42]。虽然研究样本量偏小可能对结果造成影响，但其仍然提示双胎SGA的追赶成功率较单胎可能偏低。

而在双胎之间，出生体重的不一致同样影响CUG。国内研究提示双胎中出生体重较低者生后CUG水平较差，体格生长水平持续性落后 [43]，但国外研究则提示在出生后2年内，两者的体重不一致性随着时间的推移显著降低 [44]。这可能是因为后者研究对象集中于经过TTTS激光治疗后的双胎，而前者没有进一步明确出生体重不一致的原因。因此在儿童保健的临床工作中，对双胎儿童，尤其是出生体重不一致的双胎，有必要了解其围产期高危因素，对其生长发育的指导有一定帮助。

Lee S H等人 [45] 的研究分析了ART与自然受孕儿童生后至18个月的体格发育情况，虽然ART出生的儿童体重和头围增长的速度与自然受孕的儿童相同，但体重和头围水平仍存在显著差异，但将单双胎分层比较，ART双胎与自然受孕者相比没有明显差异，提示ART对双胎生后的体格生长可能并不是一个消极因素。

2015年Lei X等人 [46] 通过对美国20世纪60年代的大型出生队列进行数据库研究，针对单胎SGA总结出了不同生长模式(无CUG、4月龄后减速生长、缓慢CUG、适度CUG以及过度CUG)，并提出在婴儿期的前几个月，体重快速增长至同年龄同性别儿童体重的第30百分位左右，之后以较缓和的速度增长至7岁时达到第50百分位，即适度追赶生长模式不增高儿童不良结局风险。但目前缺乏双胎SGA生后的生长模式，以及何种为其适宜的生长模式的资料，需要进一步的临床研究。

5. 双胎SGA的神经发育

SGA是发生神经系统不良预后的高危人群。2016年日本一项基于全国的研究分析，到2.5岁左右，足月SGA儿童在大运动、精细运动、语言、情绪和行为问题上都存在落后，同一课题组2017年的研究同时证明在足月无追赶生长的SGA群体中，运动、语言能力均有落后，同时发生攻击行为的风险增高 [47] [48]。国内的研究同样证明30~34周SGA在校正18~24月龄时大运动及精细运动发育商落后于同胎龄AGA早产儿 [49]。一项关于SGA与注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder, ADHD)相关性的Meta分析中提出SGA可能会导致儿童期ADHD发生的风险增加 [50]。以上研究基于单胎SGA人群，都提示SGA与神经发育障碍之间存在相关性。

关于双胎SGA的研究主要集中在早产双胎的神经心理发育上。在Wadhawan R等 [51] 关于超低出生体重儿(出生体重 ≤ 1000 g)的研究，在矫正月龄18~22月时对单胎及双胎进行评估，logistic回归分析显示，与单胎相比，双胎神经发育障碍有增加的表现。2004年，Monset-Couchard M等人 [52] 证明，出生时体重 < 1000 g的极低SGA多胞胎与3至17岁的适于胎龄儿相比，具有更高的视觉异常、行为障碍和语言问题的发生率。2016年一项关于胎龄小于32周早产儿的回顾性研究在单、双胎2岁时进行评估，发现单绒毛膜双胎与双绒毛膜双胎或者单胎相比，发生包括脑瘫在内的严重神经发育障碍的风险升高 [53]。在一项关于双胎胎龄与远期预后关系的研究中发现，早产与6岁左右发生轻度的学习障碍、语言障碍等存在相关性，但严重的并发症并不多见，提示双胎SGA的远期预后尚可 [54]。

但是近期一项对2~10岁胎龄 > 34周的双胎儿童进行家长问卷的回顾性研究中，SGA与正常体重儿童相比，在身高及体重方面存在差异，但具有相似的神经发育预后和疾病患病率，仅在更严重的SGA (出生体重低于第5百分位)中这一差异较为明显，提示出生体重百分位与长期预后之间存在剂量依赖关系 [55]。Vedel C等人 [56] 报告了567对双胎，发现出生体重不一致差异性的增加与不良的长期发展结果没有关联。这与国内的回顾性研究结果相似，采用0~6岁小儿神经心理发育量表，通过单因素分析，得出小于胎龄儿中单双胎在神经发育差异中无显著影响 [57]。

以上研究提示双胎SGA远期的预后可能同出生体重、出生胎龄均有相关性，且胎龄越大，远期预后可能更好。但关于双胎SGA神经发育的研究较少，国内一项研究使用阈值效应分析比较不同胎龄单胎SGA在1岁左右时的发育商，研究结果表明SGA神经心理发育水平与出生胎龄呈“U”型相关，出生胎龄关键时间点为37周，当出生胎龄 < 37周时，胎龄增加SGA的发育商得分提高；当出生胎龄 > 37周时，胎龄每增加1周，SGA的发育商得分降低 [58]。因此，双胎SGA神经系统发育尚无结论，尚需进一步的研究。

6. 小结

SGA是围产期儿童死亡的重要原因之一，死亡率较正常出生体重的围产儿高，同时可能影响儿童期和青春期的体格生长和神经发育，甚至与成年期心血管疾病、胰岛素抵抗等代谢性疾病的发生有关。双胎SGA发病率更高，且发生机制与单胎SGA不尽相同，预后也不一致，因此，明确双胎SGA发生的病因，针对可能避免的危险因素尽早进行干预，将会减少不良妊娠结局，从而对其预后产生积极影响。同时，目前对于双胎SGA生后的体格生长及神经心理发育的研究仍比较少，因此还需进一步的临床研究，为双胎SGA干预措施的制定提供参考。