蓝色橡皮疱痣综合征1例并文献复习

Blue Rubber Blister Nevus Syndrome: A Case Report and Literature Review

摘要: 目的：报道我院收治的1例蓝色橡皮疱痣综合征(Blue rubber bleb nevus syndrome, BRBNS)患者，并结合既往文献资料进行复习，提高国内医生对BRBNS的认识。方法：总结该患者的临床表现、内镜资料，并查阅以往的文献报道，总结BRBNS的病因、发病机制、临床表现、诊断和治疗。结果：BRBNS的典型特征为皮肤及消化道多发性血管畸形，临床上主要表现为慢性隐匿性消化道出血和缺铁性贫血，还可累及全身其他器官。结论：BRBNS是一种罕见疾病，其病因可能与基因突变有关，常累及全身多脏器，现有的治疗方案不统一，临床上治疗时需充分评估病情，权衡获益与风险。

Abstract: Objective: To report a case of blue rubber blister nevus syndrome (BRBNS) treated in our hospital, and review the previous literature to improve domestic doctors’ understanding of BRBNS. Methods: Summarize the patient’s clinical manifestations, endoscopic data, and consult previous literature reports to summarize the etiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and treatment of BRBNS. Results: The typical characteristics of BRBNS are multiple vascular malformations of skin and digestive tract, and the main clinical manifestations are chronic occult gastrointestinal bleeding and iron deficiency anemia, and can also involve other organs. Conclusion: BRBNS is a rare disease, and its etiology may be related to gene mutation, often involving multiple organs. The existing treatment regimens are not unified. It is necessary to fully evaluate the condition and weigh the benefits and risks in clinical treatment.

1. 引言

蓝色橡皮疱痣综合征(Blue rubber bleb nevus syndrome, BRBNS)是一种罕见的血管发育异常所致疾病，可发生在身体的任何部位，其典型特征为皮肤及消化道多发性血管畸形(血管瘤)，临床上主要表现为慢性隐匿性消化道出血和缺铁性贫血。BRBNS的发生率低，仅为1:14,000，至今国内外报道约300例 [1] [2]，在获得病人知情同意后，将青岛大学附属医院收治的1例BRBNS病例报道如下。

2. 临床资料

患者，女，37岁，因“胸骨后不适6年余，加重1年。”于2020年6月5日就诊于我院。患者6年前无明显诱因出现胸骨后不适，进食硬质食物后加重，伴恶心，无呕吐，伴烧心，无反酸，无胸闷、憋气，无胸痛，无腹痛、腹胀，无呕血、黑便等不适。既往“缺铁性贫血”病史20余年，口服“红源达”治疗；“肝血管瘤”2年；分别于37年前、34年前及28年前行“右腋下淋巴管瘤切除”；15年前于当地医院行“左侧腓骨骨折切开复位内固定术”，12年和4年前行“剖腹产术”，2年前因“咯血18天”行“胸腔镜下纵隔肿物切除术 + 左肺下叶部分切除术”，术后病理提示：肺血管瘤；因“缺铁性贫血”输血2次；对“蚕蛹”过敏，无药物过敏史。查体：神志清，贫血貌，全身浅表淋巴结无肿大，脐周可见一直径约1 cm蓝色结节，心肺查体未见明显异常，腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。辅助检查：血常规：血红蛋白77 g/L (110~150 g/L)，红细胞压积29.30% (35%~45%)，红细胞平均体积66.00 fL (82~100 fL)，RDW变异系数21.00% (11.6%~16.5%)，RBC平均血红蛋白浓度 263.00 g/L (316~354 g/L)，RBC平均血红蛋白含量17.30 pg (27~34 pg)，血小板压积0.31% (0.09%~0.30%)，嗜酸性粒细胞计数0.01 × 10⁹/L (0.02~0.52)，嗜酸性粒细胞比率0.20% (0.4%~8.0%)。胃镜检查：食管粘膜下隆起性质，胃体隆起性质，十二指肠降段隆起性质待定，慢性非萎缩性胃炎。肠镜检查：结肠多发紫蓝色隆起，血管瘤？超声胃镜：食管、胃窦体交界隆起、十二指肠降部隆起均考虑血管瘤。

3. 内镜资料

2020-06-17胃镜检查：食管：距门齿约34~36 cm见一蓝色粘膜下隆起，表面光滑(图1)，齿状线清晰，距门齿40 cm；贲门：开闭可，粘膜未见异常；胃液：清，量中等；胃底：粘膜未见异常；胃体：粘膜未见异常，皱襞走形自然；胃角：形态规整，粘膜光滑；胃窦：粘膜红白相间，以红为主，粘膜光滑，蠕动正常，窦体交界见一6 mm似粘膜下隆起，表面糜烂(图2)；幽门：圆形，舒缩好；十二指肠：球部未见异常，降部见三处隆起，呈蓝色，表面似有糜烂(图3)；上述隆起性病变不排除血管性病变暂未活检。

Figure 1. Esophagus

图1. 食管

Figure 2. The junction of gastric antrum and body

图2. 胃窦体交界

Figure 3. Descending part of duodenum

图3. 十二指肠降部

2020-06-23结肠镜检查：进镜至末端回肠，粘膜未见明显异常，阑尾口半月形，回盲瓣形态未见异常。结肠肝曲、距肛门口10 cm直肠分别见2处大小约6 mm * 8 mm、5 mm * 7 mm紫蓝色隆起(图4、图5)。余所见盲肠、升结肠、横结肠、降乙状结肠及直肠粘膜光滑，粘膜下血管网清晰，肠腔收缩扩张可。

Figure 4. Colonic splenic flexure

图4. 结肠脾曲

Figure 5. Rectum

图5. 直肠

2020-06-23超声胃镜检查：食管：距门齿约34 cm见大小约20 mm * 18 mm蓝色粘膜下隆起，表面光滑；窦体交界大弯侧见直径约6 mm隆起，表面呈紫红色，可见糜烂；十二指肠降部见三处隆起，呈蓝色，表面见糜烂。EUS所见：食管隆起源于粘膜下层，成高回声改变，内部回声均匀，大小约17.5 mm * 10.3 mm (图6)；胃窦体交界隆起起源于粘膜下层，呈高回声改变，内部回声均匀，大小约16.1 mm * 10.7 mm (图7)；十二指肠降部隆起均起源于粘膜下层，呈高回声改变，内部回声均匀，大小分别约13.5 mm * 6.0 mm、5.7 mm * 5.0 mm (图8)。

Figure 6. Esophagus

图6. 食管

Figure 7. The junction of gastric antrum and body

图7. 胃窦体交界

Figure 8. Descending part of duodenum

图8. 十二指肠降部

4. 讨论

1860年，Gascoyen [3] 首次发现并报道了BRBNS，1958年，血管病变权威Bean对该病进行了详细的描述，并依据其典型的临床表现将其命名为蓝色橡皮疱痣综合征，也称Bean综合征。BRBNS以多灶性静脉畸形为特征，常发生在皮肤、软组织及胃肠道中，也可累及其他部位。其病因尚不明确，大多数为散发，少数呈家族聚集性，为常染色体显性遗传病。Jin等 [4] 通过分析现有的病例报道，发现BRBNS在黑人中较少见，认为BRBNS的患病率可能与人种有关。也有研究证实该病可能与9号染色体短臂点突变有关 [5]。近年来，有研究发现，血管生成素受体TIE2突变导致了这种疾病 [6] [7]。Soblet等 [8] 分析了17例BRBNS患者，发现大多数患者存在TIE2突变。Mogler等 [9] 发现，c-kit在BRBNS患者中的表达显著上调，因此他们认为选择性抑制c-kit信号通路有望治疗BRBNS。

BRBNS主要表现为皮肤和胃肠道的多发血管瘤，皮肤病变表现为紫红色或蓝色橡皮样结节，数目不一，大小不等，压之褪色，松开后即恢复原样，往往在出生后或童年时即可发现 [10]。当病变累及胃肠道时常伴随消化道出血，引起缺铁性贫血，严重者可导致消化道穿孔、肠梗阻、肠套叠等并发症。Hu等 [11] 报道了1例合并有肠梗阻及肠套叠的腹痛患者，经CT和急症手术证实肝脏、结肠和小肠存在多发血管瘤。此外，该病还可累及其他器官，如中枢神经系统、眼、肝脏、脾脏、肺及胸膜等。Anwár [12] 报告了2例以癫痫为临床表现的父子，其中父亲死后尸检时发现脑组织存在多发动静脉畸形，其特征是血管形成不良，壁不完整，基底节有出血和钙化，这不仅提示BRBNS能累及中枢神经系统，产生一系列精神症状，还表明发病可能与遗传有关。Aussedat等 [13] 报告了1例经胸腔镜确诊的78岁男性患者，该患者因呼吸困难入院，影像学提示大量胸腔积液，胸腔镜下见到胸膜静脉畸形。Petek等 [14] 报告了1例以眼部病变为主要表现的59岁男性，眼科检查显示左眼明显突出，眼压升高，磁共振血管造影(MRA)发现左侧陆地硬脑膜动静脉瘘，该患者经3次血管内栓塞治疗后症状得到改善。Gilbey等 [15] 报告了1例37岁存在长期慢性咳嗽的女性患者，其支气管镜检查提示其支气管内存在多个蓝色隆起性病变。本例所报道的患者，同时出现了皮肤、消化道、肝脏、肺等多个器官的受累。

BRBNS的诊断主要基于典型皮损伴或不伴消化道出血和/或其他器官累及。对于皮肤病变，可通过查体直接发现；对于胃肠道、气管、支气管、胸膜、膀胱等的病变，则有赖于内镜技术；此外，超声、CT、磁共振等影像学检查也有助于实质脏器病变的检出。

目前，BRBNS尚无有效的治疗方法。由于大部分皮损没有症状，通常不需要治疗，但一些患者往往因要求美观而行激光或手术治疗。当合并有胃肠道受累时，如果仅有轻微的出血，则可选择补铁、输血等治疗改善贫血；当消化道失血量大，或合并其他并发症时，可采取内镜下止血甚至手术治疗。此外，平阳霉素、皮质醇、干扰素、大剂量丙种球蛋白等均对该病有一定疗效。刘坤鹏等 [10] 对1例女性患者的舌尖病损注射平阳霉素治疗半月后，其舌尖病损基本消失。但也有报道称一些患者对皮质醇、干扰素没有反应 [16] [17]。Kunishige [18] 报告了1例16岁合并有血管内凝血(DIC)的女性患者，经干扰素治疗后，其凝血功能异常得到改善，但血管瘤的数量并无减少，并且在停止治疗1月后，她的凝血功能再次出现恶化。西罗莫司作为mTOR的特异性抑制剂，可通过阻断PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制血管的生成和内皮细胞活性来治疗BRBNS [19]。2012年，Yuksekkaya等人 [17] 首次将小剂量西罗莫司应用于1名8岁的BRBNS患儿，该患儿经西罗莫司治疗后，血管病变迅速减轻，消化道出血和肌肉血肿消失，并且经过20个月的随访，未发现西罗莫司引起的不良反应。且有报道称，传统治疗方法失败的患者口服西罗莫司后能够明显控制病情 [20]。

5. 结论

BRBNS是一种罕见疾病，其病因可能与基因突变有关，常累及全身多脏器。由于BRBNS较为罕见，很难进行大规模临床研究以评价各种治疗手段的有效性、安全性，因此治疗上尚未达成共识。在治疗时，应充分评估病情，权衡获益与风险。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。