摘要:
骨质疏松的主要特点是骨皮质变薄，骨组织量在单位体积内变少，骨质疏松症尤其好发于老年人和绝经后女性。随着我国人口逐渐步入老龄化阶段，骨质疏松渐渐成为威胁老年人生命健康不可忽视的疾病。由骨质疏松引起的骨折发生率也越来越高，骨折引起的相关并发症及由此引起的活动受限，都会产生严重后果，给患者生活质量及家庭经济带来沉重的负担，也给国家财政及医疗资源带来巨大的压力，因此了解骨质疏松的相关危险因素，包括个人因素、营养因素、不良的生活方式、药物及有关疾病的影响等，提高患者的认知水平并对此及时采取相关预防措施就显得尤为重要。
Abstract:
Osteoporosis is characterized by thinning of bone cortex and less bone tissue per unit volume. Osteoporosis is especially good in the elderly and postmenopausal women. With the aging of China’s population, osteoporosis has gradually become a serious threat to the health of the elderly. Incidence of fracture caused by osteoporosis is becoming more and higher. Complications associated with fractures and the resulting limitation of movement can have serious consequences. It brings a heavy burden on the quality of life of patients and the family economy, and also puts a huge pressure on the national financial and medical resources. Therefore, it is particularly important to understand the risk factors related to osteoporosis, including personal factors, nutritional factors, poor lifestyle, drugs and the influence of related diseases, and it is also vital to improve the patient's cognition level and take timely preventive measures.
1. 引言
骨质疏松症是一种以骨密度降低、骨量减少、骨微结构改变和导致骨脆性增加为特征的全身性骨骼疾病。骨质疏松患者通常会表现出骨微结构受到破坏，骨量降低，骨折阈值明显大于应力值，所以患者非常容易出现骨折 [1]。全世界大约有2亿人受到骨质疏松症的影响，我国老年人因骨质疏松引起的骨折每年也呈上升趋势。全球每年约有900万人会发生脆性骨折，到2040年，这个数字还有望翻一番，这给医疗系统带来了巨大的负担，因为骨质疏松性骨折与高发病率和高死亡率相关，全球治疗总成本估计高达180亿美元 [2]，所以了解骨质疏松相关危险因素并及时采取相应预防措施显得及其重要。国内外相关研究表明，骨质疏松症的发生与诸多危险因素密切相关，如遗传因素、性别年龄、不良的生活方式、药物及有关疾病的影响等，下面将骨质疏松症相关危险因素做一综述。
2. 个人因素
2.1. 遗传因素
骨密度变异中85%以上是由遗传因素所决定的，在目前临床研究参与此过程的基因中，关于维生素D受体(Vitamin D Receptor, VDR)基因的研究最为多见。VDR在骨代谢方面发挥着重要作用，作用机制较为复杂，包括遗传、激素分泌、VDR信号通路等，而VDR信号通道则在其中发挥着极其重要的作用。VDR编码人的VDR基因是一组总长度为43.2 kb，位于12号染色体的q12区，并且由9个外显子组成的基因组。目前研究发现内切酶BsmI，ApaI，TaqI和F0kI的酶切位点可分别与骨代谢相关的VDR基因相互对应。血清骨钙素水平可以由内切酶BsmI，ApaI和TaqI等酶切VDR基因来反映，尤其与BsmI表现的VDR基因关系最紧密。骨钙素主要由成骨细胞、成牙质细胞合成以及一些增生的软骨细胞合成，可以反应人体的骨转换功能，其对成骨细胞的活性具有比较好的检测效果，对骨质疏松的确诊和预后恢复的随访具有关键性意义。Ahmad [3] 等在研究TaqI基因多态性与北印度绝经后骨质疏松妇女骨密度的可能的遗传联系中发现，TaqI基因TT基因型与北印度骨质疏松症女性骨密度低有关。但是，也有许多报道指出VDR基因型和患骨质疏松的风险性并无相关性，在对丹麦白人女性的研究中，尽管基因型分布与其他白种人群相似(28% bb、49% bb、23% bb)，但VDR基因型与腰椎或股骨基线骨密度、骨丢失率或骨代谢生化标志物(骨特异性碱性磷酸酶和血清骨钙素等)无关，即使控制体重、钙摄入量和血清中25-羟基维生素D的水平并没有改变这一发现，因此VDR基因型对健康的丹麦绝经早期妇女的骨密度或骨质流失没有显著影响。也有报道在对中国个体的汇总分析中发现维生素D受体基因BsmI和ApaI多态性与骨质疏松风险之间缺乏联系 [4]。造成上述结果的偏差，种族、体型和环境因素也起着决定性作用，所以VDR多态性不一定与骨密度具有关联性。
雌激素是一种重要的内源性甾体类激素，具有较强的生物活性，其可以通过与雌激素受体结合，对男女生殖系统，神经中枢系统，心脑血管系统，胰岛功能和骨代谢等各个方面产生直接影响。在一项探讨雌激素和骨标志物与绝经后妇女骨质疏松的关系发现三者之间关系非常密切，为防治绝经后女性骨质疏松可以及早进行雌激素和骨标志物的监测以便发现骨代谢异常 [5]。一项荟萃分析表明异黄酮治疗对女性雌激素缺乏性骨质流失也是有益处的 [6]。雌激素对骨代谢影响主要是通过作用于靶器官的雌激素受体(Estrogen Receptor, ER)，雌激素与成骨细胞内的受体结合后，促使其分泌骨保护素(OPG)从而阻断RANK与RANKL的结合，减少破骨细胞前体细胞的分化，并且释放细胞因子及生长因子进行“骨修复”，作用于破骨细胞时就会抑制骨吸收。雌激素含量下降时，骨骼会提高对甲状旁腺激素的敏感性，加速了骨吸收，同时降钙素合成也会减少，而降钙素抑制破骨细胞的活性主要是通过作用于破骨细胞上的降钙素受体来实现的，从而减少骨吸收。ER主要包括ERa、ERβ2种亚型，分别由2种基因编码。比较多的研究多集中在ERα基因第1内含子中的Xba I与Pvu II限制性酶切位点和位于启动子内的TA重复序列。日本较早报道了这两个多态性位点，认为在中老年绝经后妇女中PP、xx基因型携带者骨密度明显低于pp、XX基因型。陈建海等也报道出ER-α的X等位基因是骨质的有利基因，易患绝经后骨质疏松症可能性降低 [7]。上述研究均表现出XX基因型对骨质疏松存在保护作用，而对PP基因型的结论并不一致，可能由于参与者的种族差异影响等位基因频率，另外生活方式和地域环境也是影响因素，如饮食文化、体育锻炼和阳光接触时间等，该领域的研究仍需深入进行。一项ERβ基因多态性对广西壮族绝经后妇女骨密度影响的研究中发现ERβ RsaI酶切的r基因较其他等位基因绝经妇女更易患绝经后骨质疏松症，而ERβAlu I酶切的aa等位基因绝经妇女患骨质疏松症的概率则明显偏低 [8]，所以可以根据雌激素受体不同基因型，针对性采取个体化防治，更能提高防治效果。
2.2. 性别、年龄
有文献报道老年男性骨质疏松性骨折风险、髋部骨折风险均明显低于老年女性 [9]。在对西宁老年骨质疏松患者流行病学调查中发现随年龄增长，老年人骨密度逐渐降低，腰椎平均骨密度高于股骨近端部位，且男性骨密度明显高于女性 [10]。张萍等 [11] 研究也发现随着年龄增长，老年女性髋部骨折患者骨密度T值比男性下降更快、更早。女性一般随着卵巢衰老、雌激素水平显著下降而进入绝经期，绝经后妇女平均每年的骨量丢失为1.2%~2%。雌激素能够促进降钙素分泌，抑制破骨细胞，刺激成骨细胞形成，雌激素下降后破骨细胞活性增强，成骨速度降低，雌激素下降是致使绝经后女性骨质疏松发生的主要因素 [12]。当缺乏Vit D时，钙进一步降低将导致血中甲状旁腺激素升高，作用于成骨细胞和破骨细胞，引起骨量减少与BMD减低，这也是引起老年骨量降低不可忽视的因素之一。老龄化时生理或病理性肌肉萎缩也可以导致身体慢性疼痛和各组织器官功能下降，从而引起一系列肌肉骨骼疾病。由此可以看出，女性相对男性而言骨量更容易降低，且年龄越大，患骨质疏松风险性就越高。
3. 不良的生活方式
3.1. 不合理饮食
进入老年阶段时，骨骼中的无机质含量会偏高，蛋白质含量下降，骨骼的柔韧性降低，脆性增加，容易发生骨折，蛋白质的补充就会增加骨骼的柔韧性，蛋白质含量不足时骨小梁会变得稀疏。高蛋白饮食减弱骨周转率并增加BMD，但并不影响骨强度。低蛋白水平会加速骨量丢失，适量的蛋白质摄入对老年人维持骨骼或使骨骼流失最小化非常重要。也有报道称食欲欠佳、每餐食量不固定、饮水、偶尔或从不加餐都是中老年骨质疏松女性患者综合营养状况的相关影响因素 [13]，给予合理的饮食建议和健康生活方式指导可以长久性预防骨质疏松症的复发。
3.2. 嗜酒及吸烟
一项荟萃分析表明饮酒会增加骨密度降低的风险，并且引起男性骨密度降低的风险高于女性 [14]。乙醇是一种性腺毒素，过量饮酒或长期嗜酒，可引起男女性腺功能减退，导致女性雌激素以及男性睾酮的减少，加速骨丢失，使骨含量下降；大量的饮酒会使人体肝脏中的肝细胞受到损伤，降低肠道对钙、磷的吸收及利用，从而导致维生素Ｄ的生成减少。另一方面可能与长期饮酒损害骨细胞活性，导致骨细胞更加脆弱，从而引起骨微结构性能下降。烟草中含有多种化合物，其中绝大部分对人体都有害，其中的尼古丁是含量最大且毒性最强的物质。尼占丁对成骨细胞具有毒性作用，破坏血管内皮，不能有效吸收利用蛋白质、钙等营养物质；芳香烃能抑制成骨细胞的分化及其功能，烟碱可影响破骨细胞活性，使血钙浓度升高、尿钙排除增加，并且烟碱还可以增进雌激素降解，减少血雌激素含量，造成钙代谢紊乱，进而降低骨密度值，导致骨质疏松的发生。
3.3. 缺乏运动
负重体力活动对各个年龄段的骨骼健康都有有益的影响，研究显示中等运动强度用于治疗去势大鼠骨质疏松效果是比较好的 [15]。运动过程中，骨骼会在各种力量的作用下受到刺激，成骨细胞为适应外力，会产生多种化学物质，进而提高成骨细胞活性，使骨皮质血流量增加，加速血钙向骨内转运，促进骨形成，同时，还可以抑制甲状旁腺激素分泌，抑制骨吸收、促进骨合成，并且运动过程中能够促进性激素分泌性激素的含量，显著增加BMD [16]。有研究发现运动作为外源性刺激，可作为环境表观遗传调制器，在不影响DNA编码的情况下，直接或间接作用于骨组织细胞，可以增加骨量、提高骨密度、改善骨强度等 [17]。相反老年人活动减少，对骨组织的机械刺激减弱，肌肉强度下降，骨形成减少，从而导致骨量下降。
4. 药物及有关疾病的影响
4.1. 糖皮质激素的应用
长期大剂量使用糖皮质激素(GC)可造成一系列严重的不良反应，而GC长期应用更是会导致骨质疏松的发生。服用GC后，会发生快速的骨质流失，骨折风险在几个月内以剂量依赖的方式增加 [18]。患者长期接受GC治疗时，骨折的发生率为30%至50%，成骨细胞被认为是GC在骨骼中的主要作用部位，对成骨细胞的影响是导致骨量改变的主要原因。GC会导致胰岛素样生长因子I (IGF-I)的产生减少，诱导IGF-I耐药，IGF-I作用于骨原细胞，刺激DNA合成，增加成骨细胞数目，促进骨基质的形成，直接作用于成骨细胞的分化，增强成骨细胞的活性，促进骨胶原的形成；同时调节骨吸收，抑制骨胶原降解，对于骨量的维持有重要作用。另外GC还会降低循环中的雌激素水平，增加甲状旁腺激素水平，随着时间的推移导致骨的净流失，导致了骨密度的降低，骨质疏松症和骨折风险的增加。同时GC会诱导骨细胞凋亡小体的产生，从而导致TNF-α和IL-6的生成增加，而TNF-α可诱导骨细胞凋亡并导致骨质量的恶化 [19]。
4.2. 疾病的影响
继发性骨质疏松症常见于一些内分泌疾病如糖尿病、甲状旁腺疾病，其他如慢性阻塞性肺疾病、骨肿瘤疾病及血液系统疾病等。糖尿病性骨质疏松(DOP)是糖尿病患者常见的严重并发症之一，表现为骨量丢失、骨质量下降、骨脆性增加等。1型糖尿病女性发生髋部骨折的几率比无糖尿病的女性高12.25倍，2型糖尿病女性发生髋部骨折的风险比无糖尿病女性高1.70倍 [20]，由此可看出有糖尿病或糖尿病患者比无糖尿病的绝经后妇女发生髋部骨折的风险更高。国外一项以社区为基础的1069名老年人研究的结果也表明，骨皮质轻度恶化和骨面积减少可能是老年人糖尿病骨病的特征，T2DM骨折的风险更高，髋部骨折风险增加40%~50% [21]。DOP发病机制较为复杂，会受多因素影响，病程延长、糖尿病并发症、胰岛素的使用、高血糖、肥胖等都会不同程度的增加骨折风险。血糖升高不仅能促进破骨细胞的增殖，还能抑制成骨细胞的分化，另一方面，高血糖所致的渗透性利尿促进了钙、磷、镁等的排泄，阻碍肾小管对钙、磷、镁的重吸收，导致血清的钙、磷浓度降低，低血钙及低血镁继发甲状旁腺功能亢进，使甲状旁腺素分泌增多，破骨细胞活性增强，骨密度下降。胰岛素样生长因子(IGF)被认为是一种骨合成因子，在糖尿病患者中循环水平较低，能够增强成骨细胞活性，促进成骨细胞的数目增多，形成骨基质，同时也抑制破骨细胞的活性，抑制骨吸收，对骨量的维持有重要作用。因此糖尿病患者可通过刺激IGF而影响骨代谢。
5. 小结
总之，骨质疏松已成为全球性问题，我们要全方位、多方面了解骨质疏松的危险因素，才能更好地采取预防措施来进行干预，从而有效避免骨质疏松和骨质疏松性骨折。但目前有关遗传因素以及种族与骨质疏松具体的相关联系并未完全明确，有待于进一步深入的大样本的临床研究和实验研究，为骨质疏松的防治提供理论基础和治疗措施。
NOTES
*第一作者。
#通讯作者。