1. 引言
SAPHO综合征是主要累及皮肤、骨和关节的一种慢性疾病。它的主要特征包括皮肤和骨关节表现 [1]，后者多见于前胸壁并具有典型的影像学表现，目前采用2012年Nguyen等 [2] 在《Semin Arthritis Rheum》中提出的SAPHO综合征诊断标准。由于其罕见尚缺乏统一的治疗指南，因此，治疗是经验性的，旨在控制疼痛和改善炎症 [1]。现将延安大学附属医院近期诊治的1例SAPHO综合征报道如下。
2. 病例资料(以下资料已征得病人同意)
患者女，22岁。以“皮疹、关节疼痛3年，加重1月”于2019年5月就诊于延安大学附属医院免疫风湿科。3年前患者无明显原因及诱因出现双手大鱼际、双足底脓疱样皮疹，呈针尖、米粒大小，融合成片，有瘙痒不适，局部皮肤脱屑，伴双肩关节、前胸部、双臀部疼痛，呈间断性，活动时明显，休息后略缓解，与天气变化无关。曾在我省多院就诊(图1)，未明确诊断，给予外用药物治疗(具体不详)后，双手、双足底皮损明显好转。此后患者上述症状时重时轻，未特殊治疗。1月前无明显诱因全身多关节疼痛加重，双足皮疹复发，于2020年4月30日收入我科。既往史、个人史、家族史无特殊。
(a) 
(b) 
(c)
Figure 1. The change process of foot rash in 2017-2019. (a) 2017 the patient first appeared foot rash in 2017-2019; (b) after treatment (specific diagnosis and treatment unknown) 2018 is better than before; (c) after continuing treatment, there is slight pigmentation in the foot in 2019
图1. 2017~2019年足部皮疹的变化过程。(a) 2017年患者首次出现足部皮疹；(b) 经就诊治疗后(具体诊断和治疗不详) 2018年较前好转；(c) 继续治疗后2019年足部有轻微色素沉淀
体格检查：双足侧面均可见散在脓疱样皮疹，大部分皮损融合成片，表皮脱落，局部未见渗出及分泌物，(图2)。脊柱生理弯曲存在，棘突无压痛，脊柱前屈、后仰、侧弯略受限；双侧胸锁关节、胸肋关节、臀区压痛(+)；骨盆挤压试验(−)；双下肢“4”字试验(+)；双侧直腿抬高及加强试验(−)；双肩关节压
(a) 
(b)
Figure 2. Patients with foot rash recurrence before and after hospitalization. (a) 2020.4 30 before (left); (b) 2020.5 15 after treatment (left)
图2. 患者足部皮疹复发本次经住院治疗前后变化对比。(a) 2020.4.30治疗前；(b) 2020.5.15治疗后
痛(+)，无活动受限；指地距30 cm；其余关节无压痛、肿胀及活动受限。
实验室检查：血常规：HB 100 g/L (参考范围130~175 g/L)，MCV 78.70 fL (参考范围：82~100 fL)，MCH 21.80 pg (参考范围：27~34 pg)，MCHC 283 g/L (参考范围：316~354 g/L)；尿常规、粪常规、淀粉样蛋白、抗核抗体谱、抗角蛋白抗体谱、抗O类风湿、免疫球蛋白、补体、血沉、CRP、肝功、肾功电解质、甲功、血凝、血播、新型冠状病毒核酸检测：未见异常。HLA-B27(−)，白细胞介素6：10.54 pg/ml (参考范围：0~7.0 pg/ml)；超敏C反应蛋白定量：4.30 mg/L (参考范围：0~2 mg/L)。
影像学：骶髂关节CT、MR：双侧骶髂关节炎(图3)；胸锁关节CT + 三维成像：胸骨柄左侧及胸骨体上段骨质改变，脓疱疮性骨关节炎？请结合临床；ECT：核素分布不均匀，双侧胸锁关节、双侧胸肋关节及胸骨角核素摄取增高，呈典型“牛头征”改变，余骨质未见明显核素浓聚及稀疏区(图3)。
(a) 
(b) 
Figure 3. The positive results of this in-patient imaging examination showed: (a) ECT “bovine head sign” change; (b) CT and MR showed “bilateral sacroiliac arthritis”
图3. 患者本次住院影像学检查的阳性结果。(a) ECT呈“牛头征”改变；(b) CT和MR示“双侧骶髂关节炎”
诊断：1. SAPHO综合征
2. 缺铁性贫血
治疗：口服依托考昔60 mg/d、阿维A胶囊30 mg/d、柳氮磺胺嘧啶1.0 g 2次/日；外用卤米松乳膏、卡泊三醇乳膏；皮下注射益赛普50 mg/周。
随访：1月后门诊随访，复查：血常规、尿常规、肝肾功能正常。ESR 16. 00 mm/h (参考范围：0~20 mm/h)、CRP 0.54 mg/L (参考范围：0~10 mg/L)。专科查体：双足皮损基本消失，有轻微色素沉着。脊柱前屈、后仰、侧弯略受限；双下肢“4”字试验(+)；指地距30 cm；双侧胸锁关节、胸肋关节、臀区、肩关节无压痛。继续规律随访中。
3. 讨论
3.1. 临床特点
SAPHO被认为是一种罕见疾病，尚无足够的流行病学数据。如今认为该病可发生于任何年龄段，主要在30至50岁的患者中发现。成人发病年龄多为40~60岁，罕见60岁以上患者，女性多于男性 [3]。Hayem等 [4] 回顾了120例SAPHO病例，发现该疾病在30岁以下的女性患者占多数。
SAPHO综合征的临床特征主要包括和皮肤表现和骨关节病变。掌跖脓疱病和严重痤疮是SAPHO综合征患者最主要的皮肤异常，女性多表现为掌跖脓疱病，男性为严重痤疮。皮肤病变可能在关节炎发作之前(在50％的情况下)发生，继发或同时发生。通常，皮肤发作与骨关节表现之间的时间间隔小于2年 [5]。Sonozaki等 [6] 表明，大约70%的患者在2年内皮肤病变发生在骨关节病变之前或之后，而Hayem等 [4] 表明，在68%的队列研究中，皮肤表现与骨骼表现同时发生。也有皮肤病变和骨病变间隔20年的病例 [7]。骨关节病变成人最常累及的是前胸壁，尤其是胸锁关节、胸肋关节，其次是脊柱、骶髂、长骨，下颌骨少见，各种关节表现可以共存 [8]。主要症状为前胸壁的疼痛和肿胀，常呈双侧性，天气潮湿和寒冷时加重。病程长久后胸肋锁骨连接处融合，骨肥厚可压迫邻近的神经血管结构，则引起“胸口综合征”，表现为上胸壁及上肢疼痛、麻木、肿胀。除了前胸壁，对脊柱和骶髂关节的关注也很重要。损害常始于腱和韧带附着处，常有关节炎，特别是骶髂关节炎，有学者对354例SAPHO综合征患者进行分析 [9]，特别关注脊柱和骶髂关节的受累，结果显示有脊柱或骶髂关节受累的SAPHO患者发病年龄较大，具有较强的疾病活动性，并且提出对此罕见病进行分层管理。
该病具有间断发作和自行缓解的特点，大多数有良好的长期预后，一般无严重和致残的并发症 [4] [8]。有文献表明 [7]，我们对SAPHO自然过程的理解是有限的，但到目前为止，已经确定了两种可能的自然过程：一种是自限性的，限制在一年的时间内，缓解后几乎没有皮损，另一种是慢性的，其特征是随着缓解交替的恶化或持续的疾病活动。
3.2. 实验室检查和影像学表现
SAPHO综合征实验室检查目前无特异性指标，红细胞沉降率、C反应蛋白可升高，但患者抗核抗体谱、类风湿因子、HLA-B27多数是阴性的，如果出现阳性，就需要考虑是否存在其他疾病，并且建议定期随诊，对发现有无合并其它疾病的出现至关重要。
全身骨显像对诊断SAPHO综合征很重要，特别是对于早期发现骨受累，其影像学特征为前上胸壁异常放射性浓聚灶，典型的图像为“牛头征”，如果出现牛头征就可以确诊，但多数患者并不是典型的牛头征，临床上仅有20%左右的患者会出现“牛头征”。诊断为SAPHO综合征的病例的X线通常显示出硬化性病变或溶解性和硬化性混合病变，而单纯溶骨性病变极为罕见 [10]。在大多数SAPHO综合征患者中，影像学上发现了包括骨质增生和骨炎在内的骨病变，这些是SAPHO综合征的特征，其他骨骼疾病除外 [11]。
SAPHO综合征病因不清，发病机制可能是多因素的，并且涉及遗传、感染和免疫学。存在骨关节和或某些皮肤病学临床表现的患者均应怀疑SAPHO综合征，该病首先排除感染和肿瘤后，需要鉴别的疾病主要有银屑病关节炎、强直性脊柱炎、瑞特综合征、硬化性骨髓炎、类风湿关节炎等。目前该病无特效的治疗方法，但非甾体类抗炎药通常被认为是一线治疗选择 [12]。SAPHO综合征的治疗目前以对症处理为主，以缓解病情症状，从而提高患者的生活质量。治疗药物主要为5大类：非甾体抗炎药、抗风湿药物、糖皮质激素、双磷酸盐类药物、TNF-α抑制剂。有文献表明 [13]，对于无反应或难治性SAPHO病例，已证明使用抗TNF-α药物是常规治疗的有效替代方法。也有文献表明 [11]，对于病程长、有多个长时间的皮肤病变或有慢性炎症证据的患者，抗TNF-α药物是一种安全和有效的治疗选择。在抗TNFα药物治疗失败的患者中，IL-1抑制剂可能是一种有效的治疗方法 [14]。此外，降钙素有成骨作用，抑制破骨细胞的形成，减少骨的吸收，同时还有抗炎、减少淋巴细胞产生的作用。双磷酸盐类作用与降钙素相当，常用于难治性患者。对于脓疱性皮损，主要使用外用药物，如糖皮质激素、维A酸、补骨脂素联合紫外线，以及其他药物如地蒽酚，均具有不同疗效 [15]。本例患者青年女性，病史3年，因此及时的治疗非常重要，我们针对患者关节疼痛和病情：口服依托考昔60 mg/d、柳氮磺胺嘧啶1.0 g 2次/日、皮下注射益赛普50 mg/w；针对足部皮损：口服阿维A胶囊30 mg/d，外用卤米松乳膏、卡泊三醇乳膏；经过半月治疗，皮疹逐渐消退，关节疼痛缓解，说明我们的治疗有效。能否长期缓解，以及出院后的停药时间，还需进一步随访。
本报道病例数存在局限性，但综合描述了SAPHO综合征的特征性表现，并结合相关文献进行分析，目的是增加临床医师对SAPHO综合征的认识，迅速认识将有助于避免不必要的检查、活检、手术治疗、抗生素治疗或与疾病相关的可能的身心障碍。重要的是，该病可能不会同时出现皮肤表现和骨累及，最好将可疑的SAPHO患者转诊至风湿科医生及皮肤科医生。为了更好地了解该疾病、帮助开发和建立适当的治疗方法，需要进行进一步的检查和随机对照试验。本例患者口服柳氮磺吡啶、依托考昔、阿维A胶囊，外用卤米松乳膏、卡泊三醇乳膏，皮下注射益赛普联合治疗，跖底皮损基本消失，仅有轻微色素沉淀，未诉关节肿痛，复查炎性指标恢复正常，说明治疗有效。
NOTES
*通讯作者。