1. 引言
微生物和植物中所含的蒽酮类化合物其结构具有特殊性和多样性,通过不同的作用机制,可以达到调节机体免疫、防氧化、杀菌以及抗肿瘤等多种功能 [1]。蒽环抗生素对治疗肿瘤有着很好的效果,如柔红霉素、多柔比星、伊达比星等 [2],然而,天然产物中所含的蒽环类化合物不足以满足市场的需求 [3]。天然蒽醌及其衍生物种类众多,广泛存在于自然界中,绝大多数的天然蒽醌类化合物来自高等植物 [4] [5]。通过对蒽醌及其衍生物的还原可以制备不同种类的蒽酮衍生物,从而满足市场对于蒽酮衍生物的需求。大黄素蒽酮可用于合成具有镇静消炎、抗老年痴呆、抗抑郁、抗病毒、抗肿瘤等多种药理活性的金丝桃素 [6]。地蒽酚具有抗上皮细胞增殖、诱导上皮细胞分化及抗炎症等药物生理作用,对治疗银屑病具有较好的疗效 [7] [8]。传统由蒽醌制备蒽酮的方法都是通过锡粉或氯化亚锡还原 [9] [10] [11]。传统的合成方法还原剂用量过多,产生大量固废,且成本较高,本文提供了一种由铁粉做还原剂,制备蒽酮及其衍生物的新方法,能够更好地满足工业生产的需要,合成路线见图1。
2. 实验部分
2.1. 实验材料与仪器
AR级高纯铁粉、醋酸、盐酸、磷酸(国药集团化学试剂);蒽醌、大黄素、1,8-二羟基蒽醌(阿拉丁试剂);色谱纯乙醇(美国恩科化学)。
WRS-1B型数字熔点仪(上海仪电物理光学仪器);BRUCK 400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标) (德国布鲁克);高效液相色谱仪Agilent-1100 (安捷伦);Waters Acquity UPLC Class I/Xevo G2Q-Tof型液质联用仪(安捷伦)。
2.2. 实验方法
1) 高效液相色谱(HPLC)分析方法
色谱柱:Agilent XDB-C18 (4.6 × 150 mm),检测波长254 nm,流速1.0 ml/min,进样量5 μL。
流动相:配制乙醇:水 (V:V) = 85:15的混合溶液,用磷酸将流动相pH调节至3.0,等梯度洗脱20 min。
2) 蒽酮(2a)的合成
向三口烧瓶中依次加入蒽醌(1a) 10 g,6.72 g铁粉,70 g醋酸,搅拌,氮气保护条件下,加热,使反应液内温达到105℃时,缓慢滴加盐酸32 g,滴加时长1~2 h,反应30 min (LCMS检测,1a无剩余)。反应液乘热压滤,滤液冷却结晶,得淡黄色针状晶体8.2 g,收率88.79%,HPLC纯度98.57%。
3) 大黄素蒽酮(2b)的合成
向三口烧瓶中依次加入大黄素(1b) 10 g,5.18 g铁粉,70 g醋酸,搅拌,氮气保护条件下,加热,使反应液内温达到105℃时,缓慢滴加盐酸25 g,滴加时长1~2 h,反应30 min (HPLC检测,1b无剩余)。反应液乘热压滤,滤液冷却析晶,得黄色粉末8.12 g,收率86.50%,HPLC纯度86.80%。
4) 地蒽酚(2c)的合成
向三口烧瓶中依次加入1,8-二羟基蒽醌(1c) 10 g,5.88 g铁粉,70 g醋酸,搅拌,氮气保护条件下,加热,使反应液内温达到105℃时,缓慢滴加盐酸27 g,滴加时长1~2 h,反应30 min (HPLC检测,1c无剩余)。反应液乘热压滤,滤液冷却析晶,得黄色粉末8.81 g,收率93.62%,HPLC纯度95.83%。
3. 结果与讨论
3.1. 铁粉用量对产品收率的影响
在固定条件下(蒽醌10 g,醋酸70 g,盐酸用量以铁粉摩尔量计2.5 eq),考察铁粉用量对还原进程的影响,其中铁粉用量以摩尔量计,具体结果列于表1中。由表1可见,当铁粉用量少于2当量(eq)时收率较低,经HPLC检测原料有剩余,当铁粉用量超过3.0 eq时,产品收率降低,铁粉用量为2.5 eq时收率较好。
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Table 1. Effect of iron powder amount on product yield
表1. 铁粉用量对产品收率的影响
3.2. 盐酸的用量对产品收率的影响
在固定条件下(蒽醌10 g,醋酸70 g,铁粉用量以蒽醌摩尔量计2.5 eq,盐酸用量以铁粉摩尔量计),考察铁粉用量对还原进程的影响,具体结果列于表1中。
表2为盐酸用量对反应的影响。由表2可见,盐酸用量超过3.0 eq时产品收率降低,盐酸最佳用量为2.5 eq。产物中存在一定比例的互变异构体 [12],互变的比例在2%~10%,互变过程如图2、图3所示。
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Table 2. Effect of hydrochloric acid dosage on product yield
表2. 盐酸用量对产品收率的影响
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Figure 2. Diagram of structural interchangeability of 2a
图2. 2a互变过程图
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Figure 3. Diagram of structural interchangeability of 2b and 2c
图3. 2b、2c互变过程图
3.3. 产物的结构鉴定
产物2a的结构确认:m.p 154.9℃~155.7℃;见图4 1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.27 (d, J = 8.0 HZ, 2H); δ7.505 (t, J = 6.0 HZ, 2H); δ7.375 (m, 4H); δ4.26 (S, 2H); MS m/z: 195.1 {[M + H]+}。
产物2b的结构确认:m.p 252.4℃~254.7℃,见图5 1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ12.31 (s, 1H); δ12.15 (s, 1H); δ10.76 (s, 1H); δ6.69 (s, 1H); δ6.60 (s, 1H); δ6.35 (s, 1H); δ6.16 (s, 1H); δ4.22 (s, 2H); δ2.25 (s, 3H); MS m/z: 257.0 {[M + H]+}。
产物2c的结构确认:m.p 178.7℃~179.6℃,见图6 1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ12.10 (s, 2H); δ7.63 (s, 2H); δ7.04 (s, 2H); δ6.91 (s, 2H); δ4.47 (s, 2H); MS m/z: 227.3 {[M + H]+}。
4. 结论
以铁粉为还原剂,合成了蒽酮及其衍生物大黄素蒽酮、地蒽酚。通过对铁粉、盐酸的用量的探究,可使蒽酮及大黄素蒽酮、地蒽酚的收率达到85%~95%。该方法有别于传统的还原方法,找到了一种高效的合成蒽酮及其衍生物的方法,新的合成方法原料廉价易得,大大降低了生产成本,且还原剂用量少,产生的固体废料少,非常有利于工业化生产的需求。