危重症孕产妇病因及诊疗发展史概述

Overview of the Etiology, Diagnosis and Treatment History of Critically Ill Pregnant Women

摘要: 根据世界银行的估计数据，截至2017年，全球孕产妇死亡率仍然高达211/10万，每年死亡人数达到29.5万。孕产妇的死亡率在衡量一个国家或地区经济，文化及卫生发展水平的同时也反应医疗，妇幼保健服务体系的整体有效性，降低孕产妇的死亡是当前深入研究的重要课题，本文重点对孕产妇死亡的病因及救治的发展历程进行阐述。

Abstract: According to the estimated data of the World Bank, as of 2017, the global maternal mortality rate is still as high as 211/100,000, and the annual death toll is 295,000. The maternal mortality rate measures the economic, cultural and health development level of a country or region, but also re-flects the overall effectiveness of the medical, maternal and child health care service system. Re-ducing maternal mortality is an important topic for current in-depth research. This article focuses on the cause of maternal mortality and the development process of treatment.

1. 孕产妇死亡率及病因发展史

孕产妇的死亡率在衡量一个国家或地区经济，文化及卫生发展水平的同时也反应医疗，妇幼保健服务体系的整体有效性 [1] ，我国孕产妇的死亡率监督始于1989年，至今已有33年余，2000年孕产妇的死亡率为53/10万，较1990年的88.9/10万下降了44%，此时导致孕产妇死亡的首要原因为产科出血、产褥感染及妊高症 [2] ，同年开展的“降消”政策，使西北地区孕产妇死亡率更大幅度下降，从而促进了全国孕产妇死亡率的下降 [3] ，此后二十余年间，孕产妇的死亡率逐年下降，2014年全国孕产妇死亡率已经下降到21.7/10万，较1990年的88.9/10万下降了75.6%，提前1年实现了联合国千年发展目标 [4] ；2020年我国孕产妇死亡率为16.9/10万，较1990年下降了80.9%，此年间导致孕产妇死亡的四大原因为产科出血，妊娠期高血压疾病，妊娠期心脏病，羊水栓塞 [5] 。

2. 临床工作中孕产妇死亡病因及救治的发展历程

2.1. 产科合并症

2.1.1. 产后出血

我国孕产妇死亡率持续降低，但产后出血一直高居死因首位，占全部孕产妇死亡总数的1/5~1/4 [6] ，早年时无公认产后出血相关定义，评估出血量的当法也不完善，故产后出血发生率难以确定，仅靠临床诊断标准，彼时产后出血案例分析中宫缩乏力已是导致产后出血的最常见原因，其保守治疗为静脉滴注缩宫素同时手法按摩子宫，进一步使用PGF-2a肌肉注射达到止血目的，对于严重产后出血术前的最后一个措施是宫腔填塞术，随着缩宫剂的发展及应用，宫腔填塞技术在当时存在较大争议，故对于严重的产后出血仍以手术治疗为主，分为结扎子宫动脉，严重者行子宫切除术。直到1979年Brown首次将盆腔动脉栓塞术应用于产后出血的治疗获得成功 [7] ，1991年傅平等报道将介入治疗应用于1例胎盘早剥引起产后出血的病例止血成功，其使用明胶海绵栓塞双侧髂内动脉从而达到止血目的，从此开创了一种治疗产后出血的新技术并逐渐于临床应用 [8] [9] ；2003年任景芳等人研究分析排在前四位导致产后出血的原因为宫缩乏力、胎盘因素、产道损伤及剖宫产切口撕裂，虽宫缩乏力仍居首位，但期间因无痛分娩、导乐分娩及气囊助产大大缩短了产程加之产后米索前列腺素的应用使宫缩乏力引起的产后出血比例明显下降，而胎盘因素(包括胎盘粘连、胎盘残留及胎盘植入)有显著增加，这与流产、引产人数的增加有很大的关系 [10] 。促宫缩药物麦角新碱于1998年将即列入国家基本药物目录且最早应用于临床，麦角新碱的研发给产后出血带来了福音 [11] ，麦角新碱的应用以及促宫缩药物的联合使用很大程度上预防了产后出血的发生；2004年有相关系统评价证明积极处理第三产程能降低60%的产后出血的风险，期间大量文章也不断提出重视第三产程的建议，我国于《2009年草案》中同样建议积极处理第三产程，Cochrane系统评价表明预防性应用缩宫素，可显著降低产后出血的发生率，2012年WHO《产后出血防治指南》也明确指出，对所有产妇应在第三产程预防性使用宫缩剂，此后胎盘滞留所致产后出血占比明显下降 [12] [13] [14] ，此后20年对于产后出血防治的研究从未停歇，国内外产科医师经过长期临床实践后对宫腔填塞术进行重新评价表明，只要该法应用得当，仍然是一种快速、安全、有效及可行的急救措施，并由最初的纱布条逐渐增加了Foley尿管水囊，Rusch水囊及Bakri球囊。子宫缝合术治疗产后出血从最初的子宫腔内缝合到B-lynch缝合术再到其改良版、再到子宫背带式缝合术、子宫压迫缝合术、凶险性前置胎盘特殊的保留子宫手术方式如“子宫双切口”创新术式；Chandraharan等提出的“3-P”手术方式，除此之外还有多种新型子宫缝合压迫止血方法被创新及应用 [13] ，同期介入手术的快速发展，衍生多种栓塞及球囊封堵技术以及栓塞凝胶的更新换代使得产后出血、凶险性前置胎盘及有生育要求保留子宫的孕产妇病情更进一步得以预防及控制 [15] ，一项Meta分析提示，术前介入治疗有效减少胎盘异常导致产后出血的子宫切除率，且多种方法中，腹主动脉球囊预置优于其他方式 [16] 。自体血回输技术在产科也逐渐开始应用，1818年产科医师James Blundell首次为产妇使用自体血回收技术，由于相关并发症被列为禁忌，1999年Cell Saver 5型血液回收机和Pall RC 100型白细胞滤器的研发，使得自体血回输在产科应用得以实现，并2013年英国在IOCS指南中首次将产科手术作为适应证之一，现越来越多的研究及实验证明，产科使用自体血液回收并配合使用白细胞滤器输血是安全有效的，为抢救产后出血的孕产妇提供了强有力的后备保障 [17] 。近年氨甲环酸成为了研究热点，在治疗产后出血上的优势已经被包括美国世界孕产妇抗纤维蛋白溶解试验在内的大型临床研究所证实：对于非严重产后出血，静脉给予1 g氨甲环酸能够降低产妇的病死率 [18] 。2010~2019年全国妇幼健康监测数据显示宫缩乏力所致产后出血仍稳居首位且较往年波动不大、如何突破，进一步降低产后出血所致孕产妇死亡的比例仍任重道远。

2.1.2. 妊娠期高血压疾病

2021年5月国家开放三孩政策，妊娠期高血压疾病或将面临更新的挑战。妊娠期高血压疾病尤其是子痫前期–子痫是仅次于产后出血的引起全球孕产妇死亡的第二大原因 [19] ，其诊断时限也根据临床经验从原来的24周提前至现在的20周 [19] [20] ，且其诊断依据也不断补充完善，现有更多的指南包括ACOG、SOCG不再提及产后12周的时限 [19] ，源于有学者提出产后时限只是理想化的划定，缺乏了临床工作中的实用性，且无论有无时限，我们都需在孕期早发现，抗高血压治疗以及产后监测血压变化。以往大多数学者对于子痫前期–子痫的可防控的观点持否定或消极态度，但2019年FIGO指南中肯定指出了单胎妊娠可以进行子痫前期的早起筛查及预防，子痫前期的首发症状也是多样性的，可以是单纯的血压高，或者蛋白尿或者血小板降低，同样也有不少研究组提出可以是单纯胎儿生长受限且此点受到越来越多的关注与研究，在产前检查中也提出了杜绝将处理眼光只聚焦在血压及蛋白尿上，对于任何首诊异常状况均需进行分析，对于治疗妊娠期高血压的药物在类别上无明显变化，甲基多巴、拉贝洛尔仍为一线治疗妊娠期高血压用药，但2021年来多数研究表明联合用药能改变妊娠结局、减少不良妊娠结局的发生，如吴艳等使用甲基多巴联合尼卡地平、张京京等采用乌拉地尔联合硝苯地平，赵飞飞等采用氨氯地平片联合硝苯地平缓释片等等 [21] 。硫酸镁自1906年首次由德国人Hom用于治疗子痫发作以来，一直被广泛用于预防和治疗子痫，以往ACOG对于轻度子痫前期不主张应用硫酸镁 [20] ，2015年指南改为“可用”，2020年指南摒弃固定的诊疗模式，需临床医生结合临床病情加以分析后合理用药，且曹丹等的研究，将硫酸镁与高压氧联合治疗妊娠期高血压疾病，发现较单用硫酸镁效果显著 [22] ，如何在临床工作中规范使用硫酸镁使患者获益最大化，依然是我们临床中进一步探索的方向；而对于终止妊娠的时机也增加了新的要求，强调除了孕周有关，还与母亲的具体情况有关，且2020年指南中还列出与母亲病情相关的终止妊娠指征，一定程度上降低了不良孕产结局的发生 [19] 。小剂量的阿司匹林用于预防子痫前期在目前是较为肯定的方法之一，2015年指南已推荐使用，同时推荐低钙人群补钙以此预防子痫前期，如何应用无论是2013年的ACOG、还是2019年的指南、FIGO、还是2020年的指南 [19] 均提示临床医生要注意应用的对象、并且注意多方位预防、不可单独依赖阿司匹林，因其近年来有太多预防性应用阿司匹林仍然导致母儿严重不良结局的事实，对于阿司匹林的使用的研究需继续深入。

2.2. 妊娠合并内外科疾病

2.2.1. 妊娠期合并心脏病

妊娠合并心脏病一直位于中国孕产妇死亡非产科因素的第一位，其导致肺动脉高压是孕产妇死亡的主要原因，所以现对于妊娠合并肺动脉高压的研究是一个持续性热点问题 [23] 。据2008年相关数据以妊娠合并风湿性心脏病多见、先天性心脏病位居第二，2013年至今妊娠合并先天性心脏病位居首位，这与外科手术、介入技术以及先天性心脏病产前产后“一体化”诊疗模式的成熟，越来越多的先心病患者得到救治密切相关，使得有先心病并能够成功妊娠的育龄妇女越来越多 [24] [25] ，我国从2011年开始使用心脏病史女性孕前及孕早期妊娠风险评估从而决定是否可妊娠，其大大降低孕产妇死亡风险，且体外循环技术、单纯超声引导下经皮介入手术对于妊娠合并心脏病的治疗的成熟能减少不良妊娠结局的发生，随着介入技术的空前发展，介入治疗妊娠期合并先心病将是安全、可行的方法，值得临床推广应用 [26] [27] 。但确保患心脏病的产妇有一个最好结局的关键是有一个多科合作的团队。

2.2.2. 妊娠合并静脉血栓栓塞症

除了妊娠合并心脏病，在我国VTE也逐渐成为孕产妇死亡的主要间接死因之一且比例逐年上升。1999年的研究就发现了静脉血栓形成的三要素 [28] ，自2008年起的对于我国孕产妇VTE危险因素已开展研究即发现型肥胖、高龄、子痫前期、糖尿病等、辅助生殖技术与双胎妊娠均与VTE的发生有关，但目前尚无高质量、大样本的回顾性研究调查我国孕产妇VTE危险因素 [29] ，值得庆幸的是部分孕产妇 VTE是可以预防的，相关研究表明，防血栓梯度加压弹力袜联合低分子肝素可使高危孕产妇产后静脉血栓率从4.3%降至0.9% [30] [31] ，目前国内尚无针对我国孕产妇人群的VTE风险评估模型，2014年起复旦大学附属妇产科医院逐步制定并于2015年完善住院后、产前、产后VTE风险评估表，并根据不同风险级别使用不同剂量LMWH切实降低了妊娠相关VTE的发病风险。2016年的一项mate分析发现，剖宫产术后VTE发生风险是自然分娩的4倍，但关于是否对所有剖宫产术后产妇常规使用抗凝治疗，目前尚缺乏大规模临床研究证据支持，仍存在争议，但广泛的剖宫产后抗凝是当今许多国际性指南和共识所支持的防治策略 [32] 。除去应高度警惕单侧肢体肿胀左侧高发，疼痛，还需及时进行超声检查尤其近几年关注度较高的盆腔静脉血栓形成，早期增强肺血管造影曾经是金标准，但随着CTPA的出现及V/Q扫描对于疑似肺栓塞的妊娠女性诊断准确性的提高，增强肺血管造影已逐渐淘汰 [33] ，明确诊断后可给予药物治疗，肝素及低分子肝素依旧是一线用药，针并且最新版指南对体重过轻或过重人群的标准性预防剂量和高预防剂量进行了推荐。而对于致命性的PE建议放置IVCF，同时指出分娩前不建议进行溶栓治疗 [34] 。

3. 危重症与ECMO

近20年我国孕产妇的主要死因一直是产后出血、围产期心肌病、妊娠期高血压疾病和羊水栓塞等，这些是危重孕产妇使用ECMO的主要原因。我国于2002年首先开展ECMO技术主要应用于呼吸循环衰竭的生命支持，于2010年甲型H1N1流感期间开始将ECMO用于孕产妇呼吸循环支持 [35] ，2014年个案研究表明对于凶险的羊水栓塞肺动脉高压型患者也可使用ECMO技术并可取得一定疗效。2014年李金来及李振报道，给H7N9禽流感ARDS患者早期使用ECMO可迅速改善氧合，提高抢救成功率，后于2015年报告的全球首例以ECMO进行呼吸循环支持救治H5N6禽流感孕产妇中提到本例患者使用ECMO治疗后(第四天开始使用)肺部情况一度得到改善，最终肺部渗出病灶纤维化可能与ECMO开始治疗时机偏晚有关 [36] 。2019年吉林大学医院报道一例通过多学科协作，应用ECMO技术成功救治1例胎死宫内导致心脏骤停的危重症孕产妇，通过ECMO辅助进行心肺复苏最终成功恢复了机体血液循环，维持了脑灌注，获得了很好的神经学预后 [37] 。2022年通过回顾近年来国内外发表的相关文献，分析ECMO在危重孕产妇中的应用现状，认为当常规支持治疗无效时，早期使用ECMO可以显著改善孕产妇的预后。分析ECMO在危重孕产妇中的应用现状，当常规支持治疗无效时，早期使用ECMO可以显著改善孕产妇的预后，从现有数据来看，ECMO被应用于救治呼吸或循环功能受损的危重孕产妇具有可观的生存率，ECMO可能够提供长达数天至数周的有效心肺辅助，作为临床常规治疗无效果的极危重孕产妇的一种积极有效的治疗措施 [38] ，且近年来ECMO在危重症患者中的应用越来越广泛。

4. 产科联合多学科诊疗

上世纪90年代美国首次提出“多学科诊疗模式(multidisciplinary treatment, MDT)”的概念 [39] ，产科快速反应团队(rapid respond team, RRT)的理念始于1952年丹麦哥本哈根成立的全球第一家重症监护室(ICU)患者的应急管理团队模式，目前，利用MDT和RRT改善产科重症孕产妇临床结局已经成为共识。在妊娠期危急重症患者救治过程中，需要RRT快速识别患者病情变化并迅速处理，同时需要多学科联合诊疗从而提高急危病人的抢救成功率，降低孕产妇死亡率 [40] ，2021年复旦大学附属妇产医院研究了5年间共80凶险性前置胎盘通过MDT综合诊治后均未发生孕产妇及新生儿死亡 [41] 。2021年湖北省孕产妇死亡率已控制在10/10万以下，总结成功的要素就在于建立了多学科组成的急危重症孕产妇MDT，探索了灵活的分娩管理计划，从而大大提高了综合抢救能力。所以早期识别患者病情变化，并根据患者病情，启动有效的多学科团队救治，是降低重症孕产妇死亡率的重要步骤。

5. 小结

通过回顾及分析危重症孕产妇死亡病因及诊疗的发展历程，不难发现我国孕产妇的死亡率呈现持续下降的过程，这归功于期间多种医学药物的研发如与产科息息相关的促宫缩及其多种衍生药物、硫酸镁于子痫的应用、氨甲环酸于产后出血方面的新发现等等；器械以及技术的发展如介入技术、自体血回输技术、ECMO技术等；临床医生对疾病更深度的认识如疾病的早期预警、产科快速反应团队的逐步建立与成熟以及多学科诊疗模式开展；孕产妇对孕期保健的重视，当然也离不开国家对于孕产妇死亡的重视等等。现如今导致我国孕产妇死亡的主要病因较前无太大变化，仍为产科出血、妊娠期高血压疾病，妊娠合并心脏病、羊水栓塞，随逐年顺位而不同，但排在首位的始终为产科出血，且随着高龄孕产妇的剧增、肥胖女性群体的增加、辅助生殖技术的广泛应用以及国家生育政策的调整等等原因使得一些疾病更易高发、我国孕产妇死亡率的进一步降低现到了新的瓶颈，如何再继续突破是我们面临的新的挑战，我们需在继续提升及强化孕产妇保健水平的基础上，建立更常态的防治方案，进一步加强产科质量建设、并对于排在首位的产科出血的关键技术进行巩固培训。