2型糖尿病患者伴轻度认知障碍非药物干预方法研究进展

Research Progress of Non-Drug Intervention in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Mild Cognitive Impairment

摘要: 糖尿病是我国常见病。在糖尿病的治疗上，除药物干预外，非药物干预对2型糖尿病伴轻度认知障碍病人的影响日益突出。对T2DM伴MCI病人的非药物干预研究现状及进展进行文献回顾和梳理，分析病人可行的运动干预、饮食干预、认知干预方式，明确下一步研究需指出各干预方式及联合干预的具体实施方法与效果。

Abstract: Diabetes is a common disease in our country. In the treatment of diabetes, in addition to drug in-tervention, non-drug intervention on type 2 diabetes patients with mild cognitive impairment has become increasingly prominent. To review and sort out the current status and progress of non-drug intervention research on T2DM patients with MCI, analyze the feasible exercise interventions, diet interventions and cognitive interventions for patients, and make clear that the specific implemen-tation methods and effects of each intervention method and combined intervention should be pointed out in the next research.

1. 引言

糖尿病(Diabetes Mellitus, DM)是一种慢性代谢性疾病，表现为胰岛素作用和分泌功能障碍，主要可分为两种亚型：1型糖尿病(Type 1 Diabetes Mellitus, T1DM)和2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM)，后一种约占所有糖尿病病例的90%。根据国际糖尿病联合会(The International Diabetes Federation, IDF)的数据显示，全世界有超过5亿人受到DM的影响，预计全球DM患病率将从2021年的10.5% (5.366亿人)上升增加到2045年的12.2% (7.832亿人)。我国是DM患者最多的国家，预计到2021年将超过1.4亿，到2045年将超过1.74亿 [1]。DM的主要特征是长期血糖控制不佳，从而导致广泛的并发症，包括心脑血管病、肾病、视网膜病变、糖尿病足(DF)、感染和周围神经病变等。除此之外，近年来，越来越多研究发现糖尿病与轻度认知障碍甚至痴呆有关 [2]。由于我国T2DM病人基数较大，T2DM伴轻度认知功能障碍病人较多，T2DM伴轻度认知功能障碍病人的干预已成为不可忽视的问题。除药物控制外，非药物干预对T2DM伴轻度认知障碍病人的影响日益突出。认知功能障碍是糖尿病到痴呆的中间过渡过程，此过程存在可逆性 [3]。因此，寻找T2DM并发轻度认知功能障碍的非药物干预措施，预防轻度认知功能障碍的发生发展已刻不容缓。

本研究旨在对T2DM伴轻度认知功能障碍的非药物干预研究现状及进展进行文献回顾和梳理，分析T2DM伴轻度认知功能障碍病人非药物干预的可行策略，为今后进一步开展系统、综合的干预研究和实践提供参考。

2. T2DM与MCI的关系

认知是人类活动的一种，是指个体认知和理解事物的心理过程。包括从简单对自己和环境的确定、感知、注意、学习和记忆、思维和语言等。认知功能由多个认知域组成，包括记忆、计算、时间和空间定向能力、结构能力、执行能力(计划、起始、顺序、运行、反馈、决策和判断等)、语言理解和表达及应用等方面。认知功能障碍(cognitive impairments, CI)泛指有各种原因导致的各种程度的认知功能损害，从轻度认知损害到痴呆。轻度认知功能损害(mild cognitive impairments, MCI)及其分型，是指有记忆障碍和(或)轻度的其他认知功能障碍，但个体的社会职业或日常生活功能未受到影响，亦不能由已知的医学或神经精神疾病解释，是介于正常老化与轻度痴呆之间的一种临床状态 [4]。

研究发现MCI在T2DM患者中的患病率估计为45%，在所有成年人中为21.8%~67.5%。T2DM患者MCI的发生率在全球范围内较高，特别是在中国 [5]。除此之外，近年来，越来越多研究发现 [6] [7]。DM与轻度认知障碍(MCI)甚至痴呆有关。研究显示，与未患DM的正常人相比，DM患者发生轻度认知功能障碍的风险增加了1.5至2.5倍 [8] [9] [10]。同时，T2DM胰岛素抵抗是导致MCI和痴呆的独立危险因素 [11]。一项系统综述 [12] 表明T2DM发生MCI危险因素众多，如高血糖、低血糖、血糖波动、病程、胰岛素抵抗、胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)抵抗、Tau磷酸化、DM并发症、基因改变、炎症反应、年龄、脑血流量、生活习惯、心理等。T2DM导致MCI的主要机制是胰岛素抵抗、血管功能损害、炎症反应、高血糖等。此外，T2DM还与较低的大脑皮质厚度有关，而大脑皮质厚度与认知功能有关，T2DM与间接与认知功能损害有关 [13]。迄今为止，大样本(2400名)的尸检研究证实，DM与脑梗死，特别是腔隙性脑梗死相关；与单独梗死相比，DM合并脑梗死与简易智力状态检查量表评分较低有关；T2DM与非T2DM相比，T2DM患者的死亡年龄相对较小 [14]。流行病学、尸检、临床试验和影像学为T2DM诱发MCI的机制提供了研究基础。因此，可以认为T2DM对患者的认知功能产生了一定程度的影响。

3. 非药物干预研究现状及进展

3.1. 运动干预

多项研究发现多种运动方式均能改善T2DM-MCI患者认知功能。例如，Edgardo等 [15] 认为4个月步行训练可以改善T2DM老年女性患者的认知功能。Espeland等 [16] 对70~89岁的老年人进行了持续26周的运动干预(步行训练、阻力训练和柔韧性训练)，发现多种运动干预方式均能改善了老年人的认知功能。韦忠培等 [17] 也赞同上述观点，通过将T2DM-MCI老年患者随机分组，对照组给与常规糖尿病干预(饮食干预、药物治疗、健康教育)，观察组给与常规糖尿病干预加有氧运动干预，发现观察组空腹血糖低于对照组，观察组自身对比发现干预后认知测试评分高于干预前，尤其在视觉网与执行功能、注意力、语言、延迟记忆方面。因此，运动干预对于改善T2DM-MCI患者认知功能有临床价值。Marinda [18] 等对老年人痴呆症分别进行6个月的日常活动、运动训练、日常活动联合运动训练，结果发现日常生活活动锻炼联合运动训练干预对认知功能和情绪的改善效果最好，尤其是在执行能力方面。多种运动方式干预 [19] 认为有氧运动联合抗阻运动对健康老年人的认知益处更多。然而，有氧运动 [20] 以及有氧运动联合其他运动，均有助于T2DM患者改善认知功能。有氧运动和抗阻运动都可以改善病人认知功能，只是分子机制不同 [21]。此外，Hewston等 [22] 发现更长时间的运动可能会为老年人带来更大的认知益处。适当运动对老年T2DM患者外周血血清脑源性神经营养因子产生积极影响，同时减少外周血清甲基乙二醛浓度，对改善认知障碍起重要作用 [23]。因此，T2DM患者进行早期运动干预有重要意义。

然而，目前T2DM伴MCI病人的运动干预的机制复杂且不明确，探索最佳运动类型、强度、持续时间和频率对T2DM伴MCI病人刻不容缓；此外，关于运动干预对T2DM伴MCI病人认知功能认知域影响的研究较少，有待进一步探索。

3.2. 饮食干预

3.2.1. 饮食方式

流行病学数据表明，遵循健康、均衡的饮食和生活方式已被证实可降低心血管风险,也有助于预防或延缓认知障碍的发生发展。日本从日本传统饮食向西方饮食的过渡期间，痴呆率从1985年的1%上升到2008年的7% [24]。目前，多项研究发现各种矿物质、微量营养素和维生素对认知功能有改善作用，如抗氧化和抗炎 [25]。目前，地中海饮食(MedDiet)受到国外大量研究者的广泛关注。MedDiet主要以植物为基础，其特点是每天大量食用蔬菜，豆类，全麦面包和其他谷物，坚果和种子，餐后食用适量水果，特级初榨橄榄油(EVOO)作为脂肪的主要来源，食用少量至中等量乳制品、鱼类、家禽和鸡蛋的，食用少量红肉，以及适量饮酒，通常随餐服用 [26]。多项研究 [27] [28] 表明，MedDiet与降低痴呆风险有关，MedDiet依从性好的研究对象发生MCI或痴呆的风险降低了33% [29]。但仍然需要进一步在不同人群和种族中进行探索。MedDiet已被证明具有多种健康益处，与低脂饮食、低碳水饮食相比，只有MedDiet可以显著改善肥胖DM患者空腹血糖水平，降低了32.8 mg/dl [30]。同时，观察和干预研究的证据表明，MedDiet有益于预防多种慢性疾病，包括心血管结果，癌症和神经退行性等疾病 [31]。值得注意的是，坚持MedDiet与大脑皮质厚度有关，皮质厚度与认知障碍的风险有关 [32]。Elena等 [33] 的研究表明，MedDiet与低脂饮食相比，MedDiet对认知功能的改善更明显。然而，神经退行性延迟的地中海–得舒饮食干预疗法(MIND)与地中海饮食相比，MIND与认知障碍患者12年的发病率下降有关 [34]。

MedDiet、心智饮食、得舒饮食等饮食方式更多关注于认知障碍病人；这些饮食方式是“西化”的，也是可取的，但需要考虑到我国经济、文化、人群的差异性。同时，也需要更多学者探索不同饮食方式对T2DM伴MCI病人的效果。

3.2.2. 食物和天然提取物

多项研究表明，核桃对认知功能有益处。鉴于素食和长链n-3 (ω-3)脂肪酸对健康有益，人们对α-亚麻酸(ALA)非常有兴趣了解，其是一种植物衍生的n-3脂肪酸，对心脏代谢疾病和认知功能有改善作用。越来越多的证据表明ALA主要来源于核桃和亚麻籽 [35]。淀粉样蛋白β蛋白(Aβ)是痴呆患者大脑中淀粉样蛋白斑块的主要成分。Aβ增加了神经元中自由基的产生，从而导致氧化损伤和细胞死亡 [36]。主要机制是核桃抑制Aβ纤维化、溶解Aβ原纤维、核桃提取物可以防止Aβ诱导的氧化损伤和相关的细胞死亡。在1113种食物中，核桃的抗氧化剂含量检测排名第二 [37]。动物实验和临床试验均表明，在饮食中补充核桃可以改善认知，降低MCI和痴呆的风险和进展。同时，有较多研究聚焦了维生素和叶酸。Moore K等 [38] 认为叶酸和B族维生素(维生素B12，维生素B6和核黄素)可以减缓认知能力下降。动物实验发现，B族维生素可以调节大鼠下丘脑TK活性，以降低肥胖大鼠认知缺陷的严重程度 [39]。崔梅芳 [40] 等对T2DM伴MCI的老年患者在药物干预的基础上联合叶酸及维生素B12治疗，结果发现1年后患者认知功能得到改善。动物实验和临床干预均证明维生素和叶酸对认知功能有改善作用。此外，动物实验和临床研究还发现长链n-3聚氨酯(EPA) [41]、荔枝核提取物 [42]、人参皂苷Rb1 [43]、番茄红素复合维生素E [44]、牛磺酸 [45]、银杏叶提取物 [46]、海风藤提取物 [47] 等天然提取物可以明显改善T2DM引起的认知功能障碍。天然提取物的最适合剂量、使用方法、使用时间还未明确。

目前，部分天然提取物已被证实可以明显改善T2DM鼠认知功能障碍，但动物实验不能直接应用到病人身上，还需要研究者进一步探索。部分用到病人身上的食物以及饮食方式，有待进一步探索。

3.3. 认知干预

美国神经病学学会(AAN)关于MCI的指南推荐临床实施认知训练 [48]。多项研究表明认知训练可以改善T2DM病人的认知功能。例如，一项Meta分析表明，虚拟现实(VR)训练对于MCI患者和痴呆都是一种有效的治疗方法，VR训练可以改善MCI患者的认知、注意力、记忆、结构和运动表现 [49]。然而，另一项Meta分析发现，VR认知训练对延迟记忆、即时记忆、注意力没有影响，VR认知训练可以短期改善MCI患者的认知功能和执行功能 [50]。同时，多项研究发现 [51] [52]，计算机化认知训练后12周对认知功能可能略有益处，然而目前确定计算机化认知训练是否改善认知障碍患者的认知功能尚不明确，还需要长时间的大样本随访。吴迪等 [53] 对老年T2DM伴MCI病人进行计算机远程认知训练也有相同发现。此外，温秀芳等 [54] 采用游戏式模拟体验认知干预，对实验组进行血糖跳棋游戏、图片认读游戏、词组联想记忆、方向游戏、扑克游戏，发现游戏式模拟体验认知干预可以改善首诊T2DM伴MCI病人的认知功能和血糖水平。怀旧疗法 [55] 和认知重塑教育模式 [56] 对T2DM伴MCI病人的应用，也带来了认知益处。认知干预形式多样，但需要结合病人的个体差异性探索合适的认知干预形式，同时也需要比较不同认知干预方式的效果。

3.4. 联合干预

联合训练可以改善MCI患者的认知功能，可能有效降低MCI进展为痴呆的速率 [57] [58] [59]。将体育锻炼与认知训练相结合是预防痴呆的指南中流行的干预措施。Gavelin HM等 [60] 比较同时联合干预、顺序联合干预和单独干预三种类型的干预方式对老年人认知改善的功效，纳入随机对照试验将认知和体能训练相结合的Meta分析，在认知健康的老年人和MCI中，联合干预相对于单独干预效果较好，尤其是在整体认知和身体功能。同步训练是最有效的认知方法，其次是顺序组合和单独认知训练，并且认知训练效果优于体育锻炼。研究结果表明，同时和顺序联合干预措施对于促进老年人的认知和身体健康都是有效的，因此应该优先实施单独干预。Li B [61] 对MCI患者进行为期12周的太极拳联合认知训练发现，与短时间训练相比，长时间的训练可以进一步延缓认知和记忆力的下降，训练主要改善患者言语记忆、命名和执行功能方面。汪佳 [62] 对老年T2DM合并认知功能障碍采用穴位按摩联合认知训练，联合训练有利于降低老年T2DM合并认知功能障碍患者的血糖，延缓认知障碍的进程。

以往研究多关注单独的干预方式，关于联合干预的研究较少。但临床护理工作中面对T2DM伴MCI病人，往往需要综合的联合干预措施。综合的联合干预效果还需要大量研究，总结并形成标准化的联合干预方案，从而更好的指导临床护理实践。同时，还需要多学科、多专业整合联合干预方案。

4. 小结

目前T2DM的病因及发病机制尚未完全阐明，并且对T2DM伴MCI病人缺乏针对病因的治疗。应该对T2DM伴MCI病人进行早期干预，根据病人情况和病情变化，及时调整治疗、干预方案。研究通过分析运动干预、饮食干预、认知干预对T2DM伴MCI病人的治疗效果，本研究发现单独的干预对认知功能有益处，但联合干预效果尚不清楚。需要进一步的研究，未来的研究应扩大干预方式，提高研究质量，以降低我国认知障碍的发病率。

NOTES

^*通讯作者。