ADAMTS-1在妇产科疾病中的研究进展

Research Progress of ADAMTS-1 in Obstetrics and Gynecology Diseases

摘要: ADAMTS家族是新发现的锌依赖性分泌型金属蛋白酶，而ADAMTS-1蛋白是在1997年被发现的第一个ADAMTS家族成员。研究表明ADAMTS-1在部分妇产科疾病中发挥着重要作用，本文拟综述ADAMTS-1在妇产科相关疾病中的研究进展。

Abstract: The ADAMTS family is a newly discovered zinc dependent secretory metalloproteinase, and ADAMTS-1 protein was the first ADAMTS family member discovered in 1997. Research has shown that ADAMTS-1 plays an important role in some obstetrics and gynecology diseases. This article aims to review the research progress of ADAMTS-1 in obstetrics and gynecology related diseases.

1. 引言

ADAMTS (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs)家族是新发现的一类金属蛋白酶，是一种锌依赖性分泌型金属蛋白酶，它的大部分底物是细胞外基质(ECM)组分，ADAMTS样蛋白缺乏金属蛋白结构域，位于ECM中，对ECM的组装、ADAMTS活性具有调节作用 [1] 。而ADAMTS-1蛋白是在1997年被发现的第一个ADAMTS家族成员。

2. ADAMTS-1的结构与功能

2.1. 结构

ADAMTS蛋白是一个超家族，由26个分泌分子组成，ADAMTS蛋白酶的结构包括一个蛋白酶结构域和一个辅助区域。蛋白酶结构域包含一个前结构域、一个催化基序和一个解整合素样模块 [2] 。ADAMTS-1是在筛选小鼠结肠腺癌基因差异显示的过程中发现的。它定位于人染色体21q21~q22，编码含951个氨基酸的蛋白质，分子量约为100 kD [3] 。这种分泌的蛋白酶由六个结构域组成，即前结构域、金属蛋白酶、解整合素样结构域、含有TSP I型基序的血小板反应蛋白(TSP)同源结构域、间隔区以及C末端TSP亚基序。无活性的ADAMTS-1需要通过110 kDa酶原的前结构域切割，进而去除TSP重复序中的催化亚基剪切为87 kD和65 kD两种活性形式 [4] 。

2.2. 功能

ADAMTS-1可以通过降解ECM蛋白，如Versican、Aggrecan、Brevican等，参与多种生理以及病理生理过程。ADAMTS-1是蛋白酶家族的一员，对蛋白聚糖(如聚集聚糖和维西聚糖)具有催化活性，可重塑ECM。Minns AF [5] 等人对55种组织类型的转录组学分析表明，ADAMTS-1主要在卵巢、胎盘、脂肪组织、平滑肌、输卵管和膀胱中表达。单细胞RNA-seq进一步鉴定平滑肌细胞、脂肪细胞、内皮细胞、成纤维细胞、绒毛外滋养细胞、子宫内膜基质细胞、支持细胞和心肌细胞是主要表达ADAMTS-1的细胞类型。ADAMTS-1在多种生物过程中发挥作用，包括生育、泌尿生殖系统的发育以及心血管系统 [5] 。同样，ADAMTS-1在部分妇产科疾病中亦发挥着重要作用。本文拟综述ADAMTS-1在妇产科相关疾病中的研究进展。

3. ADAMTS-1与妇产科疾病

3.1. 多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄期女性最常见的内分泌疾病，其主要特征包括高雄激素血症、痤疮、多毛、无排卵以及多囊卵巢等。PCOS严重影响育龄期女性的身体及心理健康，PCOS一直是各位学者的研究热点，较多的文献研究表明ADAMTS-1在PCOS中发挥作用。一项系统评价和荟萃分析指出，ADAMTS-1水平与卵母细胞成熟度、卵母细胞恢复率和受精率呈正相关。分析其原因可能是ADAMTS-1主要在哺乳动物排卵前卵泡的颗粒细胞中表达，LH可能通过反式激活PG受体诱导ADAMTS-1。此外，ADAMTS-1调节细胞信号传导，并可能通过物理或氧化应激通过versican切割影响卵丘/卵母细胞微环境中信号转导因子的隔离 [6] 。在杜乔 [7] 等的研究中也表明ADAMTS-1表达水平在PCOS患者外周血中较低，并且随着多囊卵巢综合征的加重ADAMTS-1水平呈不断降低的趋势。这表明多囊卵巢综合征的发生与血清ADAMTS-1水平降低具有相关性，由此亦可推测ADAMTS-1可能在多囊卵巢综合征的发生发展中发挥作用。

3.2. 子痫前期

子痫前期严重影响着母婴健康，是导致围生儿和孕产妇病死率升高的重要原因。Namlı Kalem M [8] 等的研究表明子痫前期组母体血和脐带血中ADAMTS-1水平低于无妊娠并发症的对照组。而免疫组化结果显示子痫前期组胎盘组织中ADAMTS-1水平较高。根据聚合酶链反应(PCR)结果显示子痫前期组ADAMTS-1高于对照组。同样在张果 [9] 等的研究中表明ADAMTS-1在早发型重度子痫前期胎盘中高表达。这可能为子痫前期的研究提供新思路，但相关研究较少，还需多中心大样本的研究来验证该结果。

3.3. 妊娠期肝内胆汁淤积

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP)是妊娠中晚期特有的并发症，该疾病的临床表现主要为皮肤瘙痒，生化检测血清总胆汁酸。虽然对与孕妇来说，ICP是一种良性病变，但对于围产儿可能造成严重不良反应，如胎儿窘迫、胎死宫内、早产、新生儿颅内出血等。有研究表明ICP患者血清及胎盘组织中ADAMTS-1的表达明显增加，提示ADAMTS-1可能与ICP的发生发展相关 [10] 。

3.4. 稽留流产

稽留流产是自然流产的一种特殊类型，Namli Kalem M [11] 等人通过检测ADAMTS-1在孕早期流产的蜕膜和绒毛膜组织中的存在和定位进行免疫组织化学研究。研究发现与流产相比，正常早孕蜕膜和绒毛膜组织ADAMTS-1表达更强烈。这表明ADAMTS-1在正常妊娠早期的蜕膜形成和着床阶段可能是必需的。

3.5. 子宫肌瘤

ADAMTS-1在细胞外基质的积累和重构中有重要作用，而ECM的积累和重构在子宫肌瘤等纤维化疾病中起关键作用，有研究者对比子宫肌瘤剔除术后复发患者与未复发患者血清ADAMTS-1水平，发现复发患者血清ADAMTS-1水平较未复发者高，提示ADAMTS-1、ADAMTS9可能影响子宫肌瘤术后复发 [12] 。

3.6. 妊娠剧吐

妊娠剧吐是指孕妇妊娠早期出现严重持续的恶心呕吐等，并引起脱水，体液失衡等，严重时甚至需要终止妊娠、威胁孕妇生命。ADAMTS-1通过与血管内皮生长因子结合以及调节血管生成等，调节滋养细胞侵袭的深度，从而在妊娠形成和健康妊娠的延续中发挥作用。研究表明ADAMTS-1表达水平与尿酮显著正相关 [13] 。且妊娠剧吐患者血清ADAMTS-1水平升高 [14] 。这提示ADAMTS-1可能作为诊断妊娠剧吐的有效标志物。若能进一步研究其在妊娠剧吐中的作用机制，或能为该疾病提供新的诊疗思路。

3.7. 妊娠滋养细胞疾病

妊娠滋养细胞疾病是一组来源于胎盘滋养细胞的增生性疾病包括滋养细胞肿瘤、葡萄胎妊娠、非肿瘤病变、异常绒毛病变。ADAMTS-1在卵巢 [15] 、子宫内膜 [16] 、胎盘 [17] 等组织中均有表达，研究表明其在整个妊娠发生发展中发挥着重要作用 [18] 。有研究表明在正常妊娠胎盘中以及妊娠滋养细胞疾病组织中表达存在差异。且ADAMTS-1的表达强度与妊娠滋养细胞疾病的侵袭潜力相关 [17] 。

ADAMTS-1作为ADAMTS家族中的第一个成员，可通过与血管内皮生长因子(VEGF)结合来调节血管生成，并通过调节ECM的降解与重塑进一步调节滋养细胞侵袭深度，从而在妊娠的发生发展过程中发挥作用，虽然相关文献报道ADAMTS-1在妊娠的发生发展以及妊娠相关疾病中均有报道，但缺乏系统性的研究。同样其在多种妇科疾病中均亦有研究报道，表明ADAMTS-1在其中发挥着重要作用，但各疾病与ADAMTS-1的相关性研究数量并不多，需要多中心、大样本且更加深入的研究以期为这些疾病的发生发展提供新思路，为疾病的预防及诊疗提供参考。

NOTES

^*通讯作者。