感染与MOGAD相关性的研究进展

Research Progress on the Correlation between Infection and MOGAD

摘要: 髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白G抗体相关疾病(MOGAD)是由免疫介导的中枢神经系统的炎性脱髓鞘疾病，但其具体的病因及发病机制尚不明确。近年来，感染后发生MOGAD的报道越来越多，甚至有感染同期合并MOGAD的报道。感染在MOGAD发病中的作用渐渐被重视，尤其对感染后继发MOGAD，以及感染病程中合并MOGAD的免疫治疗具有重要指导意义。本文对感染与MOGAD的相关性研究进行综述，探讨感染在MOGAD中所扮演的角色及可能存在的发病机制，为临床实践提供一定证据。

Abstract: Myelin oligodendrocyte glycoprotein immunoglobulin G antibody-associated disease (MOGAD) is an immune-mediated inflammatory demyelinating disease of the central nervous system. However, its specific etiology and pathogenesis are still unclear. In recent years, there have been increasing reports of MOGAD following infection, and even cases of MOGAD occurring simultaneously with infection. The role of infection in the pathogenesis of MOGAD has gradually received attention, particularly regarding the immunotherapy of MOGAD secondary to infection and MOGAD during the course of an infection. This article reviews the research on the correlation between infection and MOGAD, discusses the role of infection in MOGAD, the possible pathogenesis, and provides evidence for clinical practice.

1. 引言

髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein, MOG)是一种特异性表达于中枢神经系统的少突胶质细胞膜上的糖蛋白，主要在大脑，脊髓和视神经内表达。而MOG免疫球蛋白G抗体(MOG-Abs)介导的中枢神经系统的炎性脱髓鞘疾病，即MOG相关疾病(MOG Associated Diseases, MOGAD)是与多发性硬化症、AQP4-IgG介导的视神经脊髓炎不同的疾病谱。MOGAD在成人及儿童中都可发生，但儿童患者较成人更常见，包括视神经炎(Optic Neuritis, ON)、脊髓炎、脑干脑炎、脑膜脑炎等多种临床表型，可呈单相或复发病程 [1] 。

目前对于MOGAD的具体病因及发病机制尚不完全明确，可能与遗传、感染、环境等因素相关。其中，感染作为最常见疾病，其诱发的中枢神经系统自身免疫性疾病是近年来研究的热点。近年有越来越多的文献提示感染与MOGAD的相关性，但以病例报告占多数，临床或流行病学研究较少。

2. 不同病原参与的MOGAD

有研究报道部分MOGAD发作前或病程中存在感染，感染可能诱发MOGAD或参与MOGAD的致病过程。既往研究报道37.5%的MOG抗体相关视神经炎患者存在前驱感染 [2] 。在一项对于50例MOG-IgG阳性患者的多中心研究中，其中37例病人有15例(40.5%)在首次发作或复发前至少有一次感染，包括支原体肺炎、病原不明的呼吸道感染、鼻窦炎、扁桃体炎、以及1例耶尔森杆菌血清学阳性的胃肠道感染等 [3] 。

2.1. 病毒感染与MOGAD

2.1.1. 流感病毒与MOGAD

2014年Amano H等人报道了首例病毒感染后出现MOG抗体的病例，患者病初确诊甲型流感病毒感染，经抗病毒治疗后全身症状及呼吸道症状好转，在第9天出现全身疼痛、尿潴留、双侧下肢无力等表现，在第20天确诊MOG抗体阳性的长节段横贯性脊髓炎，MRI可见从C2延伸至脊髓圆锥的长节段病变，脑及视神经无受累，在激素序贯治疗6周后症状明显缓解 [4] 。Prashant Nasa等 [5] 报道了首例甲流感染同期出现MOG相关ADEM病例，患者病初以发热、咳嗽、尿潴留等考虑为泌尿系疾病，后病情迅速进展，病后第2天出现双下肢无力而后陆续出现脑膜刺激征阳性、意识障碍等，磁共振可见到脑及脊髓多处脱髓鞘病变，检测MOG抗体阳性，IVIG、激素治疗3月后抗MOG抗体转阴，症状及影像学均有所改善，但8月随访时患者仍遗留肌力低、尿潴留症状。

2.1.2. EB病毒与MOGAD

Yoshitsugu Nakamura等人 [6] 在2017年报道了1例EB毒感染诱发MOG抗体的成人病例，系除流感病毒以外首次报道的第2种病毒感染。患者在原发性EB病毒感染引起的传染性单核细胞增多症基础上，发病8天后出现神经系统症状，表现为进行性加重的双下肢感觉异常和尿潴留，步态不稳伴反射亢进，伴有发热、四肢无力。而脑脊液中EBV抗体及核酸检测均为阴性，同时它通过对脑脊液中单传疱疹病毒、水痘病毒、巨细胞病毒等的检测排除了病毒性脊髓炎的可能。经过激素治疗后患者症状改善迅速，在治疗9天后停用导尿管，2周后感觉异常及步态不稳完全缓解，随访11个月未观察到复发。此例患者脑脊液样本中无EBV核酸及抗体存在，提示EB病毒感染没有直接参与脊髓炎的发生，而可能是其诱导的自身免疫发病机制导致了脊髓炎的发生。

EB病毒感染是MS的危险因素 [7] ，一项队列研究 [8] 发现，在一定EBV抗体滴度下MS与MOG抗体相关，但考虑到感染可能参与自身免疫的发生，在剔除EB病毒感染因素后再次分析，证实MS与MOG抗体无关联，那么是否可以推测得出，EBV感染参与诱发了MOG抗体的产生。然而，对EB病毒和MOG抗体之间分子机制仍不清楚，可能有某些未知因素参与EBV感染过程，并协同诱发MOG抗体产生。有关于MS的实验室研究显示，来自MS患者的T细胞受体(TCR)既识别髓鞘碱性蛋白(MBP)，也识别EB病毒DNA聚合酶肽 [9] ，可能EBV和MOG抗体之间存在类似的分子机制。

同时，研究显示EBV慢性感染患者有较高的IL-6、IL-10、TNF-α和IFN-γ水平 [10] ，而在一项实验室研究证实，在MOG诱导的EAE模型组小鼠的大脑组织中，发病高峰期IL-6、IFN-γ等细胞因子含量显著升高，提示可能参与MOG抗体的产生 [11] ，提示EBV可能通过活化诱导细胞因子，参与MOGAD的发病机制。

2.1.3. COVID-19病毒与MOGAD

关于COVID-19对MOGAD的影响，一篇纳入了18例感染SARS-CoV-2病毒后继发MOGAD病人的系统综述 [12] 显示，感染到发生MOGAD的平均时间为18.6 ± 14.9天。症状以视神经炎、视力障碍、乏力、头痛、癫痫发作为主。经过平均67天的IVIG或激素治疗后，患者的症状部分或完全改善。

2.1.4. 其他病毒与MOGAD

此外还有陆续报道单纯疱疹病毒 [13] 、水痘–带状疱疹病毒 [14] 、寨卡病毒 [15] 、巨细胞病毒 [16] 、风疹病毒 [17] 、腮腺炎病毒 [18] 、登革热病毒 [19] 、詹姆斯敦峡谷病毒 [20] 等感染后继发MOG抗体相关疾病的病例，但多为个案报道。这些病例的神经系统症状主要表现包括发热、头痛、呕吐、感觉障碍、尿潴留、视力障碍、意识障碍、步态异常等，但由于病例数目较少，目前尚不能明确以上病原是否确切与MOG抗体产生相关，及感染病原种类与其继发的MOG抗体相关神经系统症状是否相关。

2.2. 细菌感染与MOGAD

James Eaton等报道了首例在链球菌性脑脓肿后发生MOGAD的病例 [21] ，患者在感染后18天出现进行性双下肢麻木和无力，随后出现尿潴留，此时复查头颅影像学提示脑脓肿有吸收，但脊髓可见脱髓鞘病变，视神经无受累，经过激素序贯治疗后，随访3月脊髓异常信号消退，6月时MOG抗体转阴，随访1年后，患者仍有轻微肌力降低，但未复发。

2023年报道了1例布鲁杆菌病合并MOGAD的成人患者 [22] ，以发热、纳差起病，经对症治疗仍有反复发热，并在约1月后突发双下肢无力、麻木、疼痛伴排尿困难，当地医院予以甲泼尼龙冲击及丙球治疗后症状有好转，但起病3月后出现右颈部疼痛，MRI可见脊柱和脊髓病变，血培养提示布鲁斯菌阳性，确诊为布鲁斯菌感染合并MOGAD。经抗感染和糖皮质激素治疗后，症状改善。可能是由于布鲁斯杆菌破坏了血脑屏障，使中枢神经系统中的MOG抗原释放到外周免疫系统，从而产生抗体，进入并损伤中枢神经系统。

此外，近年来肠道微生物群与神经系统疾病的关系渐渐成为研究热点。一项临床研究 [23] 显示，相比对照组的Hp-IgG阳性率，MOGAD组的阳性率明显降低(28.3% vs 44%, p = 0.007)，提示在MOGAD人群中，Hp感染可能起到一定的保护作用。且该研究将MS与MOGAD合并统计后得出，Hp-IgG阳性患者的发病年龄较晚，但Hp抗体阳性组与阴性组在EDSS评分无明显差异。关于Hp感染与MOGAD的发病机制，可能是由于Hp的差异性免疫应答，Hp可定植于肠道中，对于早期感染Hp的患者，感染诱导Foxp3Treg细胞增多，并抑制MOG特异性Th1和Th17反应。

2.3. 支原体与MOGAD

2023年报道了1例继发于支原体感染的MOG相关双相ADEM的儿童患者 [24] ，初以发热、头痛、呕吐、脑膜刺激征阳性起病，实验室及影像学检查提示系支原体脑炎，在阿奇霉素治疗后症状有好转，但仍有反复发热，起病9天后出现瘫痪、尿潴留、感觉异常等神经系统症状，且发热加重，血清MOG-IgG滴度1:10，复查MRI示脑及脊髓出现新的脱髓鞘病变，提示肺炎支原体参与了MOG-ADEM的双相病程。据推测，第一阶段的支原体可能直接损伤中枢神经系统，在第二阶段支原体可能通过分子模拟原理产生免疫介导损伤，支原体损害中枢神经系统的机制在疾病的不同阶段可能有所不同。

同时，也有报道支原体感染后出现MOG-ON症状的儿童患者，2023年报道了1例MP感染后出现MOG抗体阳性、以视神经受累为主要表现的儿童患者 [25] ，以发热、头痛起病，后陆续出现呕吐、一过性视物模糊等症状，血清MP抗体 > 1:1280，阿奇霉素治疗后发热、头痛显著好转，但在病程第23天出现急性视力下降伴眼球转动痛，视野缺损、视乳头水肿及视觉诱发电位异常，无其他神经系统受累表现，无脑病表现。头颅及脊髓MRI提示脱髓鞘病变，细胞法显示抗MOG抗体滴度1:32，抗AQP4抗体阴性。予以糖皮质激素联合人免疫球蛋白治疗后患儿视力恢复，3月未复发。

2.4. 其他特殊病原与MOGAD

除此之外，也有研究发现衣原体感染可能诱发MOG抗体产生，Kohji Azumagawa等 [26] 报道了1例衣原体抗体阳性的儿童患者，表现为MDEM，在接种第二针麻疹及风疹疫苗后出现发热、头痛及呕吐，后逐渐出现颈强直及性格改变，在激素减量过程中及停用激素17天后出现了复发病程，在回顾性检测病原体后发现患儿病前可能存在亚临床肺炎衣原体感染。对此，推测可能是由于MOG序列与衣原体蛋白质之间存在分子模拟，也可能是肺炎衣原体隐匿性感染诱发少突胶质细胞中的炎症反应 [27] 。此外，虽然患儿病前有疫苗接种，但考虑第2次接种很少诱发ADEM，对于该患儿疫苗接种与ADEM的发生是否存在直接关系仍有待商榷，可能疫苗接种介导的细胞免疫增强了MOG抗体的致病性，使其呈现多相病程。同时，有实验证实在肺炎衣原体直接感染中枢神经系统也可加重小鼠EAE病情 [28] 。

2.5. 疫苗接种与MOGAD

除了前文中提到的Azumagawa等 [26] 报道的接种第二剂麻疹及风疹疫苗后发生MOGAD，Madhumati Otiv等在2022年报道了一例接种麻疹风疹疫苗的类似病例 [29] ，与前例不同的是，本例患儿呈ADEM-ON的多项病程，文中未提及患儿所接种疫苗是否系首剂，在接种疫苗2天后患儿出现高热，随后出现头痛、嗜睡、胡言乱语、尿潴留和全身性癫痫发作，病初未检测MOG抗体，予以抗感染治疗约2周后病情迅速恶化，患儿昏迷且需要机械通气，MRI显示整个脊髓和脑干的弥漫性无强化高信号，视神经未见异常信号，在检测到MOG抗体后迅速启动免疫治疗后，症状有所改善，但在家属无意中停药2周后，患儿出现病情反复，表现为失明、双侧视神经炎，在予利妥昔单抗及类固醇治疗后病情缓解。两名接种麻疹–风疹疫苗后出现MOGAD的儿童都在激素减停过程中病情复发，提示可能疫苗接种后发生的MOGAD患者可能需要更缓慢减量、延长治疗时间并观察复发。

近年来，随着SARS-CoV-2的流行，对于COVID-19疫苗接种后引起的MOGAD也有较多报道。一项关于COVID-19疫苗接种后引起MOG-EM的系统综述 [30] 显示，接种疫苗后的MOG-EM在急性期可能病情更严重，病变部位更广泛，需要升级免疫治疗，且MOG-IgG抗体在长达6个月的随访检查中仍可持续存在，提示可能需要延长随访及观察复发的时间。然而，由于疫苗接种以成年人为主，报道存在一定的人群偏倚，对于儿童接种疫苗后发生的MOGAD报道较少，无法得出明确的结论。

3. 感染相关MOGAD的临床特征

本文回顾了18篇文献，纳入35例感染相关MOGAD患者，包括前驱感染继发MOGAD及感染同期确诊MOGAD，感染源包括病毒、细菌、支原体、衣原体等，以呼吸道感染，如流感、肺炎支原体等感染引起MOGAD较为常见。患者可在起病后4天~45天左右出现神经系统表现，包括尿潴留、肌力降低、步态不稳、感觉异常、意识障碍、视力障碍、头痛、癫痫、脑膜刺激征阳性等。

临床表型以视神经炎最常见(37.14%, 13/35)，其次为脊髓炎(22.86%, 8/35)和急性播散性脑脊髓炎(22.86%, 8/35)，还包括多相播散性脑脊髓炎(2.86%, 1/35)、ADEM-ON (2.86%, 1/35)、脑炎(4/35)等。影像学病灶包括脊髓(18/35)、颅内(14/35)、视神经(11.43%, 14/35)。经IVIG和(或)激素序贯治疗后，患者症状均有改善，但有少数病人复发(5.71%, 2/35)或远期遗留残疾(2.86%, 1/35)。

部分病人系前驱感染经治疗好转后继发MOGAD，少数病人系感染同期出现MOGAD表现，然而，就目前所检索到的文献中，多描述为病程中发现MOG抗体阳性，未明确描述确诊MOGAD前治疗情况及病情变化。在6例可以明确的感染同期出现神经系统症状、经MOG抗体检测及影像学检查确诊MOGAD的病人中，患者起病时或被误诊为其他感染性疾病，或患者自身并不重视，早期多误诊，常规抗感染及对症治疗不能缓解，甚至病情进一步进展，出现新的神经系统症状，在启动自身免疫性疾病筛查之后确诊MOGAD。此类病人MOGAD相关症状以发热(4/6)、二便障碍(4/6)、肌力下降(4/6)、头痛(3/6)、意识障碍(3/6)为主，其次为呕吐(2/6)、视力障碍(1/6)、眼周疼痛(1/6)、自主神经功能紊乱(1/6)、性格改变(1/6)、感觉障碍(1/6)等症状。以上症状在病初到起病后1月均可出现，经激素治疗后大部分病人症状缓解，1例病人随访8月仍遗留肌力低、尿潴留问题。另外，其中1例水痘带状疱疹病毒感染患者脑脊液中找到病原学阳性证据，患者以皮疹起病，后出现轻度意识障碍，与感染性脑病相鉴别的是，患者有肌力降低、二便障碍症状，影像学显示大脑无脱髓鞘改变、脊髓可见脱髓鞘病灶。

4. 感染在MOGAD中可能的作用机制

目前关于MOGAD的发病机制至今尚无定论，Nicholas [31] 等通过实验证实了病毒感染合并MOG抗体生成存在“旁观者”激活机制，与B细胞从细胞膜捕获同源抗原及少量共表达的旁观者抗原有关，在体内，MOG特异性B细胞共捕获MOG与流感血凝素，并呈递给T细胞，通过抗原提呈细胞激活自身免疫反应，产生抗MOG抗体。

对于感染后发生MOGAD的过程有以下几种推测：1) 分子模拟：病原体可能与体内自身抗原有相似的蛋白质序列，导致交叉免疫反应。2) 旁观者激活：病毒感染后造成炎症风暴，损害周围组织导致自身抗原暴露，抗原提呈细胞将自身抗原呈递给自身反应性CD4+ T细胞，激活异常免疫反应。3) 表位扩散：在感染初期，体内针对特异性抗原作出免疫反应，但随着时间的流逝，免疫应答扩大到与初始靶抗原具有结构相似性或关联的其他自身抗原。在脱髓鞘疾病中，病毒感染导致少突胶质细胞的破坏，随后在炎症环境中髓鞘的碎裂暴露出额外的抗原，导致髓鞘破坏的自我延续循环 [27] 。4) 双受体T细胞：某些T淋巴细胞具有表达多种T细胞受体的能力，使它们能够在识别病毒的同时也能识别自身髓鞘抗原。因此，在感染激活这些双T细胞后，可以同时激活针对特异性抗原及自身抗原的反应 [32] 。

5. 总结

多种病原感染均可诱发MOGAD，以流感、肺炎支原体等呼吸道感染最常见，EB病毒也较常见。患者临床表型以视神经炎最常见，其次为脊髓炎和急性播散性脑脊髓炎等。大部分患者经IVIG和(或)激素序贯治疗后症状均有改善，少数病人有复发或远期遗留残疾。感染相关MOGAD病人中，感染后继发发生较常见，而少数病人系感染同期出现MOGAD表现，以发热、二便障碍、肌力下降较常见，还包括头痛、意识障碍等。此类病人早期多仅抗感染治疗，而因未认识其同期有MOGAD而延误其免疫治疗，疗效差。

临床中，当感染不能完全解释患者神经系统表现，如尿潴留、肌力降低、二便障碍、视力障碍等，或经抗感染治疗后仍有反复发热，病情无缓解时，应警惕发生MOG抗体相关脱髓鞘病变可能，并及时启动MOG抗体检测及免疫治疗，对于感染继发或并发MOGAD的患者，在抗体转阴前仍应长期随访，对于疫苗接种后出现MOG抗体的病人，可能需要更缓慢地减停激素及更久的随访观察。

NOTES

^*通讯作者。