中西医结合治疗胆碱能性荨麻疹研究进展

The Research Progress of Cholinergic Urticaria Treated by Integrated Traditional Chinese and Western Medicine

摘要: 胆碱能性荨麻疹(CholU)表现为局部或全身的点状风团伴瘙痒，通常由运动、热水淋浴或精神压力等因素诱发。本综述文章全面探讨了胆碱能性荨麻疹的流行病学特点、发病机制以及当前的治疗方法。CholU的发生与组胺、乙酰胆碱的作用密切相关，涉及汗液过敏和汗孔阻塞等多个方面。抗组胺药物是一线治疗选择，但对一些患者效果有限。抗胆碱药、生物制剂和类固醇激素等治疗方法对特定亚型的CholU患者显示出潜在效益。此外，中医治疗提供了一种安全、多样的治疗方案，但需要进一步的研究来系统化和客观化中医辨证治疗。本综述强调了未来研究的方向应关注疾病的亚型差异，探索分型研究及治疗探索，同时改善患者的生活质量，提供长期有效的疾病控制策略。

Abstract: Cholinergic urticaria (CholU) manifests as localized or generalized pinpoint hives accompanied by itching, typically triggered by exercise, hot showers, or emotional stress. This review comprehensively explores the epidemiological characteristics, pathogenesis, and current treatment approaches for CholU. The occurrence of CholU is closely related to the actions of histamine and acetylcholine, involving mechanisms such as sweat allergy and sweat duct obstruction. Antihistamines are the first-line treatment option, yet their effectiveness is limited in some patients. Therapies such as anticholinergic drugs, biologics, and corticosteroids show potential benefits for specific subtypes of CholU patients. Moreover, traditional Chinese medicine (TCM) offers a safe and diverse treatment approach, requiring further research for systematization and objective evaluation of TCM diagnostic and treatment strategies. This review emphasizes that future research should focus on the differences between disease subtypes, explore subtype-specific research and treatment approaches, and aim to improve patients’ quality of life by providing long-term effective disease management strategies.

1. 引言

胆碱能性荨麻疹(cholinergic urticaria, CholU)是局部或全身出现点状风团并伴刺痛、瘙痒或灼烧感的一种皮肤病 [1] 。常见的诱发因素包括运动、热水淋浴、精神压力等 [1] 。皮损特点为直径约1~2 mm的点状风团，周围环绕红晕，常在诱发因素解除后1 h内自行消退，接触相似诱因后再次发病，严重的可并发血管性水肿，以及类似严重过敏反应的呼吸困难、全身过敏反应等 [2] 。根据典型皮损表现及激发试验可诊断本病。我国一项多中心流行病学研究发现CholU好发于年轻男性 [3] 。CholU自然病程平均7.5年3~16年 [4] 。皮损可发生于全身除手掌、足底及腋窝以外的任何部分，最常受累的是躯干部。大多数患者由热水浴或剧烈运动诱发，一些患者在情绪紧张、进食热食或辛辣食物的情况下发病，多表现为夏重冬轻，但部分患者(包括伴有无汗症患者)常在冬季加重。CholU发生血管性水肿的比例较高 [5] 。

2. 发病机制

2.1. 西医认识

2.1.1. 组胺

组胺在CholU中发挥促炎作用。组胺通过作用于血管上的H1受体，导致血管扩张和血管通透性增加，从而使血浆成分渗透到周围组织，形成风团和红斑。其还能通过作用于皮肤神经末梢的H1受体刺激皮肤神经末梢，引起瘙痒感 [6] 。组胺的释放促进了炎症细胞(如嗜酸粒细胞、T细胞)的吸引和活化，在慢性病程中发挥作用 [6] 。

2.1.2. 乙酰胆碱

CholU与核心体温上升或情绪紧张引起出汗有关。交感神经释放乙酰胆碱(Acetylcholine Ach)参与这一过程。Ach通过与汗腺细胞的烟碱样受体结合，从而激活汗腺细胞，分泌汗液，参与体温调节。Ach参与风团的产生有两种途径：第一通过刺激出汗间接刺激肥大细胞，第二，胆碱能受体M3 (CHRM3)的表达在CholU合并无汗或少汗症患者无汗区和少汗区顶泌汗腺上皮细胞缺失或下降，交感神经释放的乙酰胆碱不仅作用于小汗腺细胞的胆碱能受体，还溢出与附近的肥大细胞表面乙酰胆碱受体结合，促肥大细胞释放组胺 [7] 。

2.1.3. 汗液过敏

研究发现CholU患者表现出较高的特应性倾向(57%) [8] ，最早于1994年，Adachi等人证实了CholU患者对自身汗液存在I型超敏反应 [9] 。I型超敏反应通过特异性IgE介导，促进肥大细胞、嗜碱性粒细胞释放组胺、白三烯、前列腺素等炎症因子诱发炎症反应，从而导致血管通透性增加，出现皮疹。汗液的成分复杂，半纯化汗液抗原的制备技术手段出现后，汗液过敏研究深入至特定蛋白的分离鉴定。Hiragun等发现球形马拉色菌的MGL-1304在特应性皮炎患者汗液中扮演主要过敏原的角色，这是一种皮肤共生菌，进一步研究发现，相较于正常对照组，MGL-1304特异性IgE浓度在CholU患者的血清中有更高表达。这一特异性IgE在自体汗液试验阳性的患者中更常见 [10] [11] 。

2.1.4. 汗孔阻塞

顶泌汗腺导管可能被汗液中的盐分、细胞碎片或外界污染物阻塞，造成汗液在皮肤内积聚，无法正常排出 [12] 。Kobayashi研究发现2例CholU患者皮肤活检见汗孔闭塞，症状在冬季加重 [12] 。作者推测汗孔闭塞可能导致汗腺导管内压力增加，这种增加的压力可能导致汗液中的炎症蛋白及细胞因子渗透到周围组织中，激活肥大细胞或直接刺激神经末梢，诱发风团及瘙痒。

2.1.5. 出汗异常

Sawada等研究发现CholU伴有少汗症或无汗症(CUHA)患者胆碱酯酶及CHRM3表达降低。顶泌汗腺CHRM3表达降低，导致汗腺细胞难以接收到Ach的刺激，不能正常分泌汗液，而汗孔周围肥大细胞表达CHRM3并与Ach结合，释放组胺等炎症因子诱发风团。皮肤活检可见CUHA患者顶泌汗腺细胞周围淋巴细胞及肥大细胞浸润数量较健康对照及CholU患者显著增多，免疫组学提示一些炎症趋化因子如CCL2/MCP-1，CCL5/RANTES，CCL17/TARC的表达在CUHA患者中明显升高，在CholU患者中中度升高。作者推测CUHA患者汗腺周围T细胞可能是致病诱因 [13] [14] 。胆碱能性荨麻疹合并无汗或少汗症患者无汗及少汗区域注射自体汗液或血清并不引起阳性反应。汗液抗原刺激CholU患者产生组胺较健康者多，IgE水平及嗜酸性粒细胞数量与响应汗液抗原的组胺释放相关 [15] 。

基于发病机制和临床特征上的差异，日本学者Fukunaga等提出将CholU分为4个亚型：传统汗液过敏型CholU、自体血清皮肤试验(autologous serum skin test, ASST)阳性的毛囊型CholU、伴眼睑血管性水肿型CholU、伴获得性无汗和/或少汗型CholU [16] 。

2.2. 中医认识

本病好发于青少年，常有明确诱发因素，或受热汗出，或情绪激动，发为风团伴瘙痒，时隐时现，常自行消退不留痕迹，迁延不愈。总其特点当属瘾疹范畴，别名风疹块、鬼风疙瘩。病因先天禀赋不耐，感邪诱发，或饮食不节，脾胃受损，中焦湿热，或素体血热，或情志不畅或太过，相火妄动，热盛生风，或风寒束表，腠理闭郁，微热作痒 [17] 。

3. 西医治疗

3.1. 抗组胺药

抗组胺药仍是CholU一线治疗，胆碱能性荨麻疹中只有不到50%的患者对常规剂量及加倍剂量抗组胺药治疗有效，当使用4倍常规剂量第二代抗组胺药维持7天时，患者日常生活情况下荨麻疹活动度评分(UAS)可见显著改善，但对强运动刺激诱发疾病的情况不能缓解，也不能使患者对诱发因素产生耐受，超过7天的疗程对疾病活动度影响不大 [18] 。H1受体拮抗剂联合H2受体拮抗剂(如拉呋替丁)可增强治疗效果 [16] 。

3.2. 抗胆碱药

抗胆碱药能够阻断胆碱能受体，拮抗Ach传递刺激信号。多篇个案报道应用抗胆碱药治疗CholU获效 [19] [20] [21] 。但其选择性差，具有口干、视物模糊、排尿困难等不良反应，且并非所有CholU患者均能获益。

3.3. 生物制剂

女性患者的患病率和评分均高于男性患者，且患者特应性背景与疾病严重程度和生活质量相关，因此对于有明确过敏病史的胆碱能性荨麻疹患者，可完善过敏原IgE及总IgE检测 [8] 。进而选择拮抗IgE的生物制剂，如奥马珠单抗。一项随机双盲试验显示：对于双倍抗组胺药治疗无效的CholU患者，接受4个月300 mg qm奥马珠单抗的治疗后运动诱发率、每日症状评分、视觉模拟评分、生活质量评分均有改善，未发生不良反应，但是停药后复发 [22] 。大部分患者停止注射奥马珠单抗后2~8周内出现症状复发，但重新治疗均仍有效 [23] 。

3.4. 类固醇激素

3.4.1. 糖皮质激素

获得性特发性全身性无汗症患者常伴发CholU [24] ，针对无汗和/或少汗型CholU可考虑大剂量糖皮质激素冲击治疗 [25] 虽然皮质类固醇直接影响汗腺的机制不完全清楚，但通过减轻炎症和免疫介导的损害，稳定血管壁和减少血管的渗透性，间接改善皮肤的血液循环激素可能间接促进受损汗腺的恢复和功能改善。特别是在少汗症或无汗症与免疫相关因素有关时，激素治疗可能有助于恢复汗腺的正常功能。

3.4.2. 性激素

达那唑是雄激素类似物，具有抗炎和免疫调节作用，可能机制包括抑制补体系统激活、抑制前列腺素和白三烯的生成等。张堂德等用达那唑治疗CholU，相较于抗组胺药，治疗后运动诱发风团数量明显减少 [26] 。使用此类药物需考虑长期应用的雄激素样不良反应，包括痤疮、情绪问题、女性男性化等。

3.5. 物理治疗

CholU患者应避免剧烈运动、水温过高的热水澡、过于辛辣热烫的饮食、情绪过于紧张激动等。冬季热适应锻炼即在定期在寒冷的环境中进行户外运动，可改善CholU [27] 。对于自体汗液过敏试验阳性的患者可进行自体汗液快速脱敏疗法，即采集汗液用生理盐水稀释成不同倍数，取引起风团的最高稀释倍数溶液皮内注射，自0.02 ml至0.2 ml每小时逐渐增加，后1:100稀释后的汗液0.1 ml每周维持治疗数月 [28] 。对于汗孔闭塞引起的CholU伴少汗症，热水浴或运动引起的反复出汗可以缓解，即如果患者坚持每天将身体暴露在可忍受的热水中1 h，胆碱能性荨麻疹症状有可能基本消退，即使体育运动后也不再出现，而当患者停止这种热水浴时，其症状可复发。可能由于防止汗孔角化栓的形成及闭塞的汗孔再通有关 [12] 。

4. 中医治疗

4.1. 辨证论治

中医学认为“热微则痒”，皮肤瘙痒多与风、湿、热、虫之邪客于肌肤，阻碍腠理宣发，郁而化热所致，虚证则多血虚风燥，肌肤失养所致。本病属中医学瘾疹范畴，分型论治如下：

血热风燥证

证候：皮肤汗出焮红，发卫星状潮红小风团，恶热喜凉，身热汗出，心烦多梦，夜寐不安，口干喜饮，大便秘结，小便短赤。舌红苔黄，脉数。

治法：凉血清营，疏风止痒。

方药：清营汤加减 [29] ，基本药为水牛角，生地黄，牡丹皮，生石膏，玄参，知母，麦冬，大黄，僵蚕，防风，连翘，薄荷等。

胃肠湿热证

证候：红斑隆起，形如豆瓣，堆累成片，片大色红，忽隐忽现，退后不留痕迹，自觉瘙痒，伴脘痞纳呆，嗳腐吞酸，大便秘结或溏泄。舌质红，苔黄，脉弦数或滑数。

治法：祛风利湿，泻火止痒。

方药：防风通圣散加减 [30] 。基本药为荆芥，防风，大黄，连翘，黄芩，栀子，桔梗，生石膏，芒硝等。

风寒束表证

证候：发病急，刺痒剧烈，多见红晕或无红晕的微小风团，或呈现鸡皮疙瘩样点状皮疹，周围伴红斑，有时刺痒无风团，以头面、胸背多发，无汗而烦躁，汗出症状渐减，遇寒加重，得暖则缓。恶寒，口不渴，舌淡红，苔薄白，脉浮紧。

治法：疏风散寒，清解郁热。

方药：桂枝麻黄各半汤加减 [31] 。基本药为桂枝、麻黄、杏仁、白芍、生姜、黄芩、石膏等。

肝郁化火证

证候：受热或情绪激动发疹，风团色红，灼热瘙痒，平素性情急躁易怒，伴头昏目赤，口苦咽干，甚或胸胁胀满，大便燥结。舌边红，苔黄，脉弦数。

治法：清肝泻火，祛风止痒。

方药：丹栀逍遥散加减 [32] 。基本药为牡丹皮、栀子、柴胡、白芍、白鲜皮、地肤子、白蒺藜等。

4.2. 经验用药

名老中医祝湛予验方过敏煎在治疗过敏性疾病中获效，组方为银柴胡、防风、乌梅、五味子。现代研究发现此方有抗组胺作用，并能够降低过敏小鼠血清IgE水平 [33] 。张恩虎、黄时燕、刘真真运用此方加减治疗慢性荨麻疹均获效 [34] [35] [36] 。临证可在此方基础上加减治疗CholU。

4.3. 针灸治疗

针灸治疗荨麻疹，现存文献中最早可追溯至《针灸甲乙经》。梁玉丹等的文献研究发现，中医古籍中多用单穴处方，取五输穴理论中的合穴，尤以曲池最多。针刺以先泻后补，艾灸以瘢痕灸泻法祛邪 [37] 。刘景卫等应用耳针联合抗组胺治疗CholU疗效显著：0.5寸毫针分别刺入耳穴之风溪、交感、神门、肺穴、内分泌穴、肾上腺穴及皮质下穴，留针20 min，双耳交替进行，3天1次 [38] 。李金娥等取患者风门﹑肺俞﹑膈俞、神阙﹑关元、血海﹑足三里等穴位，距皮肤3 cm左右施灸探“热敏点”，即患者自觉热力渗透穴位，每日一次，灸至不敏感为度 [39] 。

4.4. 其他疗法

王丽娜等中医辨证内服药联合穴位埋线选曲池、血海、膈俞、肺俞、足三里，每2周埋线1次，连续治疗2次 [40] 。胡秀荣等取患者双侧血海，以丹皮酚注射液2 ml分别注射两侧血海，每天一次 [41] 。

5. 总结及讨论

目前学界对胆碱能性荨麻疹愈加重视，基于流行病学研究，本病多发于青春期人群，严重影响患者的身心健康。发病机制包括乙酰胆碱促肥大细胞释放组胺、汗液过敏、血清因子影响、毛孔闭塞等。治疗上须根据不同的亚型采取针对病因的治疗，如抗组胺药适用于汗液过敏型及伴眼睑血管性水肿型，类固醇激素适用于伴获得性无汗和/或少汗型。中医辨证分型包括血热风燥证、胃肠湿热证、风寒束表证、肝郁化火证等，可辨证施治联合经验用药加强疗效。尚有针灸、穴位埋线等中医特色疗法。未来的研究方向：以往我们缺乏认识，认为胆碱能性荨麻疹是单一疾病，其实不然，随着研究深入，我们认识到每个亚型的病因及其治疗方案差异很大，应将其看作一类疾病的共同表现，即对于分型的研究及治疗探索是未来研究的重点。其中，本病病理生理学机制仍有待完善，着重点在于皮疹与汗腺功能的联系。治疗上，目前所应用的西医治疗如抗组胺药、生物制剂、激素、物理疗法等仅能使其中一部分患者受益，且停药后再次复发，远期不良反应尚不清楚，不利于长期控制病情，改善生活质量。中医治疗应用历史悠久，方法多样，安全性高，在临床应用中收效显著，但缺乏统一共识，不便于在基层医疗单位推广，需要在中医学基础上开展进一步研究，使中医辨证治疗具有系统性、准确性、客观性。