慢性多叶段支气管狭窄阻塞病因机制探讨

Pathology Exploration of Chronic Multilobar Segmental Bronchial Stenosis or Obstruction

摘要: 慢性多叶段支气管狭窄阻塞(Chronic multilobar segmental bronchial stenosis or obstruction)是一种在胸部CT上具有多个叶段支气管狭窄，并气管镜下表现为支气管黏膜增生、肿胀、管腔扭曲狭窄，伴或不伴炭末沉积的肺疾病，不同于慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)，该病好发于长期接触生物烟雾的老年女性，具有明显的地域及环境暴露特征，结核感染(Tuberculosis, TB)与该病关系密切。本文探讨慢性多发叶段支气管狭窄阻塞病因机制，为临床研究提供一定参考。

Abstract: Chronic multi lobar segmental bronchial stenosis or obstruction features as multiple bronchial stenoses both on the chest CT and its bronchoscopy. Unlike chronic obstructive pulmonary disease (COPD), this disease occurs in elderly women who are chronically exposed to biomass smoke (bs), and is characterized by significant geographic and environmental exposures. Tuberculosis infection is closely related to this disease. Here, we discuss the etiology of chronic multilobar bronchial stenosis and obstruction in order to provide some reference for clinics.

1. 前言

慢性多叶段支气管狭窄阻塞(Chronic multilobar bronchial stenosis or obstruction)在我国西北地区以及印度、伊朗、非洲、南美洲等地极为常见，有文献将这类疾病命名为“黑烟病”，一些命名为“木屋肺、gujia肺、中叶综合征、碳末沉积症、支气管色素沉积纤维化”等 [1] 。1998年Chuang首先提出“bronchial anthrocofibrosis”来描述具有多叶段支气管狭窄阻塞特征的肺疾病 [2] 。蔡 [3] 等将其译为“支气管色素沉积纤维化”，截止目前，这一命名在国内应用较广。实际工作中，慢性多叶段支气管狭窄阻塞容易合并阻塞性肺炎、肺部感染、肿块以及结节等，由于其与慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD)高度相似的临床症状以及气道慢性炎症重塑机理，使得此类疾病在临床上常常被误诊为COPD [4] [5] 。

慢性多叶段支气管狭窄阻塞性肺疾病与COPD的界限极其模糊。有研究将此类疾病视为COPD的一种变体 [5] 。这可能是对此类疾病理解的一个误区，虽然与COPD、哮喘等具有相似的环境暴露、病史特点、临床症状以及治疗方案，但其根本病变部位截然不同。因此，不能将两者等同于一种疾病。有学者提出多叶段支气管狭窄阻塞可能是纵隔纤维化的肺内并发症，但进一步的研究报道很少 [6] 。因此，无论是以往命名还是现如今学者专家们提出的多叶段支气管狭窄阻塞可能是纵隔纤维化的一种肺内并发症的观点，都无法将此类疾病具体致病机制全然阐明，而这类疾病极有可能是机体对重度环境暴露的异常肺部反应 [1] ，因此，大范围、全面的研究需持续开展。在这里我们将这类肺疾病命名为多叶段支气管狭窄阻塞。

与COPD的小气道功能障碍不同，慢性多叶段支气管狭窄阻塞的病变在大气道，尤其是叶段支气管开口处，在胸部CT上表现为多叶段支气管狭窄阻塞 [7] [8] [9] [10] 。Das A [9] 等报道支气管狭窄是本病最显著的特征。Mirsadraee [10] 称纵隔淋巴结钙化是这类疾病最显著的影像学特点，其次才是支气管狭窄。Kim [5] 报道，此类患者有94%存在纵隔或肺门淋巴结肿大或钙化，并且病理显示这些肿大钙化淋巴结往往位于狭窄或闭塞支气管周围 [7] - [15] 。此外，报道 [11] 称，慢性多叶段支气管狭窄阻塞的肺实质损害程度低于COPD。Kim [5] 报道，与单纯COPD相比，此类患者的肺气肿发生率明显低于COPD (33% VS 80%, p < 0.001)，但以上为单一研究，目前国内外尚无更多针对两者肺实质损害程度及部位的进一步研究。

报道 [16] 称，慢性多叶段支气管狭窄阻塞的肺功能表现为对支气管扩张剂无反应的限制性通气功能障碍，部分为混合性通气功能障碍。研究 [5] 发现，经肺功能(吸入支气管扩张剂后FEV1/FVC < 0.7)明确诊断COPD的患者中有25%并非传统COPD患者，而实际应该是慢性多叶段支气管狭窄阻塞。安 [7] 等比较慢性多叶段支气管狭窄阻塞与非慢性多叶段支气管狭窄阻塞患者的肺通气功能指标，发现慢性多叶段支气管狭窄阻塞较后者表现为更多的阻塞性通气功能障碍。Kim [5] 以及孙 [8] 等报道，慢性多叶段支气管狭窄阻塞的肺功能呈中度阻塞性通气功能障碍，其呼气肺功能指标FEV1%和FEV1/FVC%与单纯COPD相比下降并不明显。目前，国内外对于慢性多叶段支气管狭窄阻塞和单纯COPD之间肺功能差异的比较研究极少，且都集中在呼气肺功能上，尚无吸气指标与弥散功能参数的评价。文献关于该病的病理描述不多。周 [15] 等报道，黏膜萎缩、黏膜下间质增生、纤维化是本病特征。一项研究 [17] 称，FEV1占预计值的百分比下降与支气管黏膜下层纤维化相关，但未进一步研究。

2. 病因机制

2.1. 生物烟雾暴露，黏膜破坏、色素沉积

研究 [1] 表明，慢性多叶段支气管狭窄阻塞的患者是主要从事农业和畜牧业劳作人群，其中，女性患者是接触生物燃料、煤烟、烟尘的家庭主妇，男性患者则以农民和矿工最多。当生物燃料不完全燃烧时，其产生的惰性颗粒物以及可吸入颗粒物(PM10及其亚组分PM2.5)可分别在大、小传导气道沉积，因此研究者 [7] [8] [9] [10] [11] 推测慢性多叶段支气管狭窄阻塞性可能与BS中的惰性颗粒物在支气管黏膜及黏膜下沉积以及肺内巨噬细胞(pulmonary macrophages, PM)易于在支气管分叉停留有关，当BS中的可吸入惰性颗粒物质进入支气管后，可粘附并沉积于支气管黏膜及黏膜下，其中一部分被粘液纤毛系统(mucociliary system)清除，部分沉积下来抑制纤毛活动及腺体功能，此时一部分沉积颗粒被聚集在支气管分叉处的PM吞噬，直接或间接导致PM裂解死亡，并释放炎症因子，无法消化溶解的PM聚集，丧失原有功能活性，反复产生炎症介质，最终形成气道持续炎症的正反馈路径。

除可吸入颗粒物PM外，固体燃料燃烧还产生CO、NO、SO₂、苯、甲醛苯并芘、二噁英等毒害物质。研究发现，生物烟雾中化学成分活性是香烟的40倍 [18] ，并且每单位质量的生物烟雾导致的DNA损伤高于每单位质量的室外空气污染物 [19] ，因而BS对人体的损伤程度显著高于CS。研究 [1] 表明，接触BS的人群患慢性支气管炎的风险是使用清洁燃料人群的两倍。另有研究 [20] 称，接触BS > 10年的不吸烟女性患慢性支气管炎的概率高达72%。以上均表明BS可能是比CS毒性更大的环境暴露物质，其利害不容小觑。

研究 [21] 发现，CS对支气管黏膜有双重作用，一方面CS通过刺激支气管黏膜上皮细胞产生炎症细胞因子及趋化因子(CCL)，致使免疫细胞趋化聚集，参与气道慢性炎症与重塑。此外，CS通过与芳香烃受体(AHR)结合，诱导支气管黏膜上皮细胞激活AHR/COX2/PGE2/LXA-4途径，以阻断支气管黏膜炎症反应。Awji [22] 发现，低剂量的BS通过增加AHR抑制剂AHRR的表达，以阻断AHR与AHR核转运体的相互作用，从而降低COX-2和mPGES-1的表达来阻断CS激活的气道抗炎过程 [23] 。这与Kim [5] 等的报道一致，但Kim并未阐述BS与CS哪个导致的支气管黏膜损害更重。

2.2. 结核感染，肺巨噬细胞功能障碍

文献 [1] [5] 报道，慢性多叶段支气管狭窄阻塞容易合并肺部感染，尤其是结核感染。Das [9] 等报道结核与慢性多叶段支气管狭窄阻塞合并存在的概率高达60%。Mirsadraee [10] 报道此类疾病合并结核的概率为32.3%。杨 [24] 等报道76.74%合并结核感染。最近一项研究 [25] 报道结核占该病的87.7%，并认为结核可能也是该病病因。雷 [14] 等称，BAF与支气管结核(Endobronchial Tuberculosis, EBTB)尤其与淋巴瘘型支气管内蒙结核存在显著相关性。孙 [8] 和安 [7] 等称，此类疾病支气管色素沉着部位与TB导致的肺门、支气管周围淋巴结异常以及支气管壁钙化部位一致，进一步表明与慢性多叶段支气管狭窄阻塞关联。张 [12] 等发现此类疾病病理活检发现管腔黏膜肉芽肿、瘢痕以及干酪样坏死，并认为慢性多叶段支气管狭窄阻塞大多与陈旧性肺结核有关。

也有报道 [12] 称与COPD一样，TB仅是慢性多叶段支气管狭窄阻塞相关疾病。首先，EBTB与慢性多叶段支气管狭窄阻塞本质上是完全不同的疾病，EBTB属感染破坏性疾病，为单侧支气管受累，并且单发多于多发，可造成支气管表面黏膜、近远端支气管以及肺实质的破坏，而典型慢性多叶段支气管狭窄阻塞具有明确的双侧多发的特点，并且其黏膜损害集中在黏膜下，狭窄也集中在叶段支气管开口处，虽有肺不张及肺结节、马赛克以及肺不张的合并征象，但实质上远端支气管及肺实质并无本质损害。其次，两者并存时，需考虑源头问题，是支气管内蒙结核合并多叶段支气管狭窄还是多叶段支气管狭窄合并支气管内膜结核，其临床差异大，累及范围也不同，但这方面尚无研究报道。这里大胆推测以BS暴露为主，TB感染为佐的模式或许才是慢性多叶段支气管狭窄阻塞多样表型的关键。

此外，文献 [26] 报道，此类疾病容易合并结核感染的原因更大可能与肺泡表面活性物质失活以及巨噬细胞失功能有关。肺巨噬细胞(pulmonary macrophage, PM)是参与维持肺内免疫防御、肺内低炎症状态的前哨兵和免疫介导细胞，占肺内白细胞的95%，包括稳定态的肺泡巨噬细胞(alveolar macrophage, AM)、间质巨噬细胞(interstitial pulmonary macrophage, iPM)以及在循环巨噬细胞(circulation pulmonary macrophage, cPM)。肺移植研究表明，PM具有完全的自我重建与更新能力 [27] 。PM在不同时间点及不同状态下可分化为具有促炎作用的M1型(Pro-inflammatory macrophages)和具有抗炎作用的M2型巨噬细胞(Anti-inflammatory macrophages)转化 [28] [29] 。Genin [30] 等发现PM1通过释放TNF-α、白介素类介质、CXCL和iNOS等，促进机体炎症反应，而在慢性低炎症信号刺激下则以具有抗炎和促纤维化作用的PM2为主。Bazzan [31] 发现PM1和PM2在正常者肺组织中均未标记。Eapenandco [32] 表明，PM1在小气道占主导地位，PM2主要分布于肺泡实质内。范 [33] 等证实了气道上皮细胞功能受PM影响。研究 [34] [35] 发现，结核能在巨噬细胞内大量存活是通过降低巨噬细胞内PH值，抵抗溶酶体对结核的酸化降解作用实现的；其次，结核感染抑制巨噬细胞生长周期，使得巨噬细胞生长停滞；再者，结核杆菌生长需要脂质尤其是胆固醇作为养分，而肺内巨噬细胞具有降解肺泡表面活性物质，清除脂质的作用。这表明，在慢性多叶段支气管狭窄阻塞性肺疾病容易合并结核感染的原因，一方面是长期慢性炎症导致的肺内巨噬细胞向M2型转化，另一部分原因可能与此类患者体内脂质水平高，利于结核生长有关，但慢性多叶段支气管狭窄阻塞性肺疾病易合并结核感染的聚体原因仍不明确，尚需分子与细胞层面的进一步研究。

2.3. 肺内淋巴循环受阻

肺内存在大量位于中轴及周围间质的由单个淋巴管内皮细胞和不连续的基底膜组成的淋巴系统，Sozio [36] 根据淋巴管与临近组织关系将淋巴管分为支气管血管束、支气管旁以及血管旁淋巴管。淋巴管路的通畅程度、淋巴管内密集的双叶单向瓣、机体活动提供的机械力、组织间隙静水压、胶体压、淋巴结的调节、血液循环等因素均影响淋巴形成回流 [28] 。肺内具体淋巴回流路径不详，推测有先横行到胸膜再到肺门淋巴结的外周回流路径和沿支气管血管束向心性直流到肺门的中心回流共2条路径。在肺癌性淋巴管炎(Pulmonary lymphangitic carcinomatosis, PLC)的 [37] 研究中，发现癌细胞首先经淋巴干道转移到纵隔淋巴结，再逆行到肺门淋巴结，从而表现为肺门纵隔淋巴结肿大，使得相应区域淋巴引流受阻，癌细胞返流入肺内淋巴管，并在淋巴管内停留，诱发阻塞与液体积聚；此外，癌细胞经血行转移到肺小动脉内形成癌栓或肿瘤结节，进而穿过血管进入肺间质。在病理上表现为肺内淋巴管高度扩张，腔内常淤积单个或成团的癌栓，并且伴有周围纤维组织的增生 [38] 。

因此，在慢性多叶段支气管狭窄阻塞发病机制讨论中，推测当大颗粒吸入物未能被纤毛清除时，经PM转入淋巴管和各级淋巴结，不仅继发炎症反应，还阻塞淋巴回流管路，在胸部CT上表现为支气管壁增厚、双肺多发结节、马赛克征、周围间质增生以及各级淋巴结肿大或钙化的特点，此类患者的限制性通气功能障碍，并弥散功能正常的肺功能特点也炎症了这一点。

3. 总结

目前对于慢性多叶段支气管狭窄阻塞尚未获得学界广泛认识，该病好发于老年非吸烟女性，生物烟雾暴露其直接病因。典型的慢性多叶段支气管狭窄阻塞具有气管镜与胸部CT高度契合的特点，两者任选其一即可用以诊断，但尚无文献评价两者的关联性及其关联强度，并且大多数慢性多叶段支气管狭窄阻塞因疾病、年龄、病程及病情程度无法行气管镜检查或CT检查不合格时，将漏诊部分患者，因此，评价气管镜与胸部CT关联性，可提高这类疾病的临床检出率，降低漏诊误诊。

基金项目

甘肃省自然科学基金(21JR11RA005)。