肥胖与糖尿病前期的关系及发病机制研究进展

Research Progress on the Relationship and Pathogenesis between Obesity and Prediabetes

摘要: 近年来，随着生活方式的改变和饮食结构的调整，糖尿病前期及肥胖症的患病人数呈现出逐年上升的趋势。肥胖作为糖尿病前期的一个重要风险因素，其与糖代谢紊乱之间的关联机制备受关注。本文旨在对肥胖与糖尿病相关的研究进展进行综述，深入探讨肥胖与糖代谢紊乱之间的内在联系，以期为糖尿病前期的早期干预提供理论基础和实践指导。

Abstract: In recent years, due to alterations in lifestyle and dietary patterns, the prevalence of prediabetes and obesity has exhibited a yearly upward trend. Obesity, as an important risk factor for prediabetes, has attracted much attention for its association with glucose metabolism disorder. The objective of this article is to comprehensively review the research advancements pertaining to obesity and diabetes, while delving into the intricate link between obesity and glucose metabolism dysregulation. This endeavor aims to furnish a theoretical foundation and practical directives for the early intervention of prediabetes.

1. 引言

糖尿病前期(Prediabetes mellitus, PDM)是指血糖水平介于正常和糖尿病(Diabetes mellitus, DM)患者之间的状态，通常表现为空腹血糖受损(Impaired Fasting Glucose, IFG)和糖耐量异常(Impaired Glucose Tolerance, IGT)。PDM是DM发展的一个重要中间环节，相关研究显示，若无积极干预，PDM在10年内转化为DM几率高达70% [1] 。

DM虽然本身并不致命，但会导致机体各种组织、器官受到慢性损伤以及功能障碍，从而严重降低患者生命质量或寿命长度，并会造成多种并发症等引起死亡 [2] 。且当前DM患病率在全球范围内的不断上升，已超10.5%人口患有DM [3] [4] ，防治DM及PDM刻不容缓。

肥胖，作为DM患病重要独立危险因素之一，近些年不断有其关联及与DM发病机制相关研究 [5] [6] ，但其与PDM之间的相关联系研究尚少。而由于PDM的可逆转性，若能明确肥胖与PDM的关系及机制，将更好地指导PDM患者进行早期干预，避免转化为DM，对DM的防治有着重要意义。

2. PDM的流行病学及危害

由于PDM无明显症状，只能通过体检发现，PDM的患病率数据并不完整。但据不完全统计，PDM在全球范围内的患病率不断上升，至少有7.2亿人处于PDM状态，在美国甚至每3人就有1人患PDM [2] 。而在国内，根据2013年一项全国调查数据显示，我国成年人糖尿病前期患病率为35.7%，有1.482亿成年人患有糖尿病前期 [7] 。此外，重庆的一项社区人群PDM患病数据显示：2003年、2008年及2013年，该社区PDM患病率分别为16.5%、16.0%及28.7% [8] ，不仅患病率高，其增长速度更是惊人。而PDM不仅在老年人中患病率高 [9] ，还呈年轻化趋势。由于大城市的生活节奏快、工作压力大、饮食不规律等因素，PDM的患病率相对较高。而中小城市随着生活水平的提高，PDM的发病率也在逐渐上升。数量庞大的PDM患者，不仅是DM的后备军，更有其他健康危害。

首先，PDM患者心血管疾病的风险显著高于血糖正常的人群。研究表明，PDM患者由于血管内皮功能受损、动脉粥样硬化加速、血压升高、血脂异常等因素，其心血管疾病的风险是非糖尿病患者的2~4倍 [10] 。

其次，PDM患者微血管病变、痴呆的风险增加。PDM患者由于血糖水平异常，容易引发视网膜病变 [11] 、肾脏病变 [12] 等微血管病变，从而造成失明、肾衰竭等严重后果。血糖的异常还可能引发脑部神经元的损伤和功能障碍，与轻度认知功能减退密切相关 [13] ，可以增加痴呆的发生风险。此外，近年来的研究表明，PDM患者由于体内代谢紊乱、免疫功能下降等原因，与肺癌 [14] 、乳腺癌 [15] 等癌症的发生风险升高有关，且与死于癌症的结局风险增加相关 [16] [17] 。

3. 肥胖的流行病学及其影响

肥胖是一种由多因素引起的慢性代谢性疾病，是指体内脂肪堆积过多和/或分布异常并达到危害健康的程度，一般以BMI指数来定义。BMI在24.0~27.9之定义为超重，而当BMI > 28.0为肥胖。肥胖在不同年龄段和性别之间存在一定的差异。一般来说，男性肥胖多表现为腹部肥胖，而女性肥胖则多表现为全身性肥胖。

随着生活方式的改变、饮食结构的调整以及社会压力的增大，肥胖的患病率在全球范围内呈现出逐年上升的趋势，从1975年不到1%上升到2016年的6%~8%，尤其是儿童中肥胖上升更为明显 [18] [19] 。这一趋势不仅出现在发达国家，发展中国家同样面临着肥胖问题的严峻挑战 [20] 。

肥胖虽然本身不致命，不仅对人的心理健康有影响，还极大地增加了患心血管疾病、关节炎、代谢综合征、DM、阻塞性睡眠呼吸暂停、慢性肾病、癌症等多种疾病的风险 [21] [22] 。尤其是肥胖已通过研究被确立为与DM患病直接相关，如贺媛等研究发现，BMI每增加一个标准差，DM患病风险增加1.7倍，而腰围每增加一个标准差，DM患病风险增加2.0倍 [23] ；张思婷、陈佩妍等也发现，与正常组相比，超重/肥胖人群患DM风险显著高于普通人 [24] 。由于肥胖与DM及PDM的联系紧密，一些抗肥胖药物在临床治疗DM中也有一定应用 [5] 。

4. 肥胖与PDM的关系

临床数据是揭示疾病与风险因素之间关系的重要依据。大量临床数据发现：肥胖或中心型肥胖(又称腹型肥胖)与PDM患病风险存在显著关联。

李芝、王雯茜等人的对门诊体检人群的研究均发现，PDM患病的BMI、腰围、体脂率、脂质蓄积指数都与对照人群存在差异，设置临界值用来作为PDM诊断的特异度均高于70% [25] 。类似的是，天津一项针对儿童的研究发现，中/重度肥胖儿童出现IFG风险要高1.84倍 [26] 。此外，一些国外统计数据也提示了肥胖对PDM的影响：在美国，自我报告的PDM患者中，超过80%的患者面临超重或肥胖的问题 [27] 。乌克兰一项在伊万–弗兰基夫斯克地区的调研也发现，在正常BMI人群中PDM患病率只有15.8%，而超重、肥胖人群的PDM患病率则分别升到35.1%和49.1%，存在显著差异，该研究还揭示了肥胖程度与糖尿病前期风险之间的正相关关系 [28] 。印度的一项针对亚洲印第安青年的研究也发现，相较于总的2.4%的PDM患病率，超重和肥胖人群的PDM患病率激增至28.2%和16.1% [29] ，显著高于正常人，虽然因为数据量较少，但该结果仍暗示着超重/肥胖人群的PDM患病率显著更高。

一些临床研究还提供了减轻体重、改善饮食习惯和加强体育锻炼等关于肥胖的干预措施对糖尿病前期影响的证据。天津的针对儿童的研究中就有发现，每天2小时体育活动能显著降低PDM患病风险 [26] 。陕西的一项针对PDM患病的研究也发现，12周的体育锻炼，不仅显著降低了实验组研究对象的BMI指数，更明显缓解了实验组研究对象的PDM的病情 [30] 。类似的是，国外相关研究也发现，通过锻炼等生活方式干预DM，能将高危成年人T2DM发病率降低约58% [31] 。

此外，一些药物在治疗肥胖和PDM的共同作用，也提示肥胖与PDM联系紧密。如利拉甘肽，已有相关临床试验发现，其不仅对肥胖患者有较好效果，持续使用52周，约有85.7%的患者能达到5%的减肥目标，而持续使用1年约有72.2% PDM患者病情缓解 [32] 。类似的是，一项使用棕榈油酸的双盲安慰剂对照的临床试验，也检验了在超重和肥胖成年PDM患者中，棕榈油酸提高胰岛素敏感性并降低肝脏脂肪生成的假说 [33] 。

5. 肥胖致糖尿病前期的机制研究进展

相关研究已经证明了肥胖与PDM之间存在着密切的联系，肥胖引起PDM的相关机制也在逐步阐明中。本部分将对肥胖致PDM的机制研究进展进行综述，以期为预防和治疗PDM提供新的思路和方法。

5.1. 肥胖相关遗传因素

遗传因素在肥胖致PDM的过程中也起到了重要作用，一些遗传变异与肥胖和PDM的发生密切相关。例如，肥胖相关的基因如脂肪组织中的瘦素受体基因(LEPR)和瘦素基因(LEP)的变异，以及DM相关的基因如胰岛素受体基因(INS)和胰岛素基因(INS)的变异，都与PDM的发生有关 [6] 。

5.2. 肥胖相关组织微环境重塑

脂肪细胞可分为产能和分泌脂肪因子的白色脂肪细胞；在冷暴露时被激活并产生热量的棕色脂肪细胞，和分布在白色脂肪组织中可转化为棕色脂肪细胞的米色细胞。而肥胖症中，白色脂肪细胞在大小、功能、炎症状态和全身分布上均会发生改变。而脂肪细胞尺寸的增加，会造成脂肪组织过度膨胀、细胞对胰岛素的反应减弱、葡萄糖转运效率降低；异常炎症、纤维化、缺氧、分泌调节不良等则会影响胰岛素信号，引发胰岛素抵抗，降低胰岛素刺激的葡萄糖转运活动 [34] 。总的来说，肥胖症中脂肪组织的异常积累和扩张造成了一种以低活性脂肪酸代谢和燃料细胞应激和促炎性摄动为特征的微环境，这导致脂肪化、纤维化和血管生成不足导致的脂化、氧化应激和缺氧增加。

5.3. 肥胖相关细胞因子分泌改变

肥胖导致脂肪组织过度增长，特别是内脏脂肪的积累。内脏脂肪组织分泌大量的脂肪细胞因子，如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白介素-6 (IL-6)和resistin等，这些因子也会干扰胰岛素信号传导、降低胰岛素敏感性，导致胰岛素抵抗 [35] 。

5.4. 肥胖相关炎症

肥胖引起的慢性低度炎症状态也是糖尿病前期的重要机制之一。由肥胖引起的高脂类、循环脂多糖升高、缺氧从而造成的全身炎症的发生是胰岛素抵抗、胰岛素缺乏和能量平衡失调的重要原因。

脂肪细胞和脂肪巨噬细胞在促炎细胞因子、白细胞介素、细胞介素、IL-6、IL-8、瘦素、抵抗素和单核细胞吸引蛋白1等的作用下，制胰岛素信号、抗炎细胞因子和脂肪细胞素被抑制，从而造成低度炎症 [36] 。释放的炎症介质不仅会促进胰岛素抵抗的发展，还激活天然免疫系统，进而直接损害胰岛β细胞功能。

5.5. 肥胖相关自噬

自噬通过处理和循环利用细胞成分，维持细胞质量和器官功能。最近研究发现，肥胖会改变自噬功能。大多数现有的实验数据表明，脂肪组织中，作为抗炎反应的代偿，自噬的作用增强，细胞内脂质处理可能增加，脂肪分解和蛋白水解可能会导致内脏脂肪积累和胰岛素抵抗 [37] [38] 。

5.6. 肥胖相关肝脏代谢紊乱

肥胖状态下，肝脏中的脂肪积累，导致脂肪肝的发生。脂肪肝可以导致肝脏胰岛素抵抗增加，同时还可以增加肝脏糖输出，导致血糖水平升高。此外，肥胖还可以导致肝脏中糖原合成酶的活性增加，使得肝脏中的糖原储备增加，进一步增加血糖水平。

5.7. 肥胖相关肠道菌群失调

近年来，肠道菌群在肥胖和糖尿病前期发病中的作用逐渐受到关注。研究表明，肥胖人群的肠道菌群结构发生改变，有害菌增加，有益菌减少 [39] 。这种肠道菌群失调可能导致能量代谢异常、炎症反应加剧等，进而促进PDM的发生发展。此外，肠道菌群还可能通过影响脂肪因子的分泌和调节，间接影响胰岛素敏感性和PDM的发生。

综上所述，肥胖与PDM患病风险存在显著关联，肥胖患者患PDM的几率显著升高。且从理论机制上来说，肥胖会通过遗传因素、组织微环境重塑、改变相关细胞因子分泌、引发炎症、增强自噬、造成肝脏代谢紊乱、相关肠道菌群失调等方式增加PDM的风险。因此，在肥胖人群中，推广改善饮食习惯、增加锻炼、使用抗炎药物等非常有必要，这些改善可能有助于延缓或逆转PDM的发生和发展。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。