林奇综合征合并异时性三重癌1例报道并文献复习

A Case Report of Lynch Syndrome Complicated with Heterochronous Triple Carcinoma and Literature Review

摘要: Lynch综合症是一种常见的显性遗传肿瘤病症。本文报道一位林奇综合征合并异时性三重癌的患者病例，通过治疗患者逐渐恢复健康，本文旨在为林奇综合征的诊断和治疗提供思路，综合文献分析如下。

Abstract: A case of Lynch syndrome, a tumor syndrome with autosomal dominance inherited, is reported in this paper. This patient was found to have heterochronous triple cancer and the syndrome itself. The patient gradually recovered through treatment. This paper seeks to supply concepts for diagnosing and managing Lynch syndrome. The comprehensive literature is analysed as follows.

1. 引言

Lynch综合症是一个常见的由常染色体显性遗传引起的癌症综合症，大约占据了全部结直肠癌病例的百分之二到三 [1] 。它的发生原因在于患者的MMR基因出现异常，这使得他们患上结直肠癌和其他与Lynch综合症相关的癌症的风险比一般人高出许多倍，从而可能引发多个癌症同时存在的情况 [2] [3] [4] [5] [6] 。本文报道一位林奇综合征合并异时性三重癌的患者病例，并进行文献复习。

2. 病例报告

患者女，41岁，2017年11月22日，因间断腹泻2月，腹痛半月入院。家族史：患者即III4，患者母亲II1因结肠癌去世，弟弟III5有结肠癌病史，大伯II3因结肠癌去世，大伯长子III13有结肠癌病史，三伯II6有结肠癌病史，三伯次子III19有结肠癌病史，其余家庭成员未见相关病史，具体见家族系谱图1。行肠镜检查提示：大肠多发隆起待定，取病理回报；提示(盲肠)腺癌，(乙状结肠肿物处)高级别上皮内瘤变；乙状结肠隆起处、处16 cm处。直肠隆起处，管状–绒毛状乙状结肠腺瘤(升结肠肝曲肿物处)，粘膜慢性炎，行腹部增强CT提示：盲肠癌并周围淋巴结转移。考虑到结肠为多发病变，遂行全结肠切除+回直肠吻合术。经过手术后的病理检查显示，结肠存在多个具有中等至低级别的恶性肿瘤细胞的溃疡状病变，其已经深入到肌肉内部。然而，两侧的手术边缘并未发现有癌症的存在，周围的淋巴结也无任何癌细胞的扩散迹象，没有明显的神经和血管被破坏的情况出现。根据手术后的病理分析，该病例处于T2N0M0阶段，属于I期。通过对免疫组化的检测，我们发现了MSH-2呈阳性反应，而MSH-6也是如此，但PMS-2则呈现出阴性状态，同时MLH-1也有着正面的表现。因此，我们可以推断这个案例是风险较低的一类情况，并且不需要额外的治疗措施。病人已完全康复并被建议定时做肠道内窥镜检查以确保健康状况稳定。

2018年11月复查肠镜时发现直肠有一处隆起型病变，行内镜下粘膜剥离术(ESD)，术后病理诊断为高–中分化腺癌，侵及粘膜下层，基底切缘未查见癌组织，术后未行辅助治疗(图2)。

2020年5月因发现子宫肌瘤3年，阴道流血20余天，发现盆腔包块10余天，再次入院，妇科B超提示：宫腔内可见2.7 cm × 2.0 cm低回声，考虑肌瘤，左附件区可见9.8 cm × 7.8 cm无回声。行经腹全子宫双附件切除+肠粘连、盆腔黏连分离术。病理学检查结果显示：子宫内膜样腺癌在宫腔中呈现局部分化，并且已经侵入深层肌肉，同时宫颈管腺皮的增生情况并不典型；宫颈出现了慢性炎症，双侧主韧带受到影响，宫颈腺体囊肿也发生在(右侧)卵巢组织上(图3)。免疫组化结果：MSH-2 (+)、MSH-6 (+)、PMS-2 (+)、MLH-1 (+)见图4，术后病理分期IB期(FIGO 2009分期标准)。考虑为低危组，术后未行辅助治疗。

接着，6名患者及其亲属接受了胚系基因检测，检测方法为使用目标序列捕获高通量测序技术(Panel)进行二代测序，首先明确患者特定基因的变异，随后通过Sanger DNA测序来筛查家系成员的特定变异。检测结果显示，患者的MSH2基因存在1个杂合突变：c.1346_1347del (8号外显子编码区1346_1347号

Figure 1. Histopathological section of colon cancer

图1. 结肠癌组织病理学切片

Figure 2. Pathological sections of rectal cancer after ESD

图2. ESD术后直肠癌病理学切片

Figure 3. Endometrial cancer histopathological section

图3. 子宫内膜癌组织病理学切片

Figure 4. Immunohistochemical staining of MMR protein in colon cancer tissue

图4. 结肠癌组织MMR蛋白免疫组织化学染色图

碱基缺失)，导致氨基酸发生p.K449fs移码突变。具体见图5。该变异在人群中发生频率未见报道。根据现有的研究证据以及ACMG原则，该位点为可能致病位点，Sanger DNA测序结果，III4、III1、III5、III13检出该突变基因，III2、III3未检出该突变基因，具体见图6。如图7，III4、III5、III13均有结肠癌病史且携带突变基因，可明确诊断为Lynch综合征，均行部分结肠切除术，III1无Lynch综合征相关肿瘤病史，消化系统和妇科系统检查未见异常，考虑为突变基因的携带者。考虑患癌风险极高，嘱定期复查结肠镜和妇科相关检查。II6和III19系父子关系有结肠癌病史，未行相关基因检测，高度疑诊Lynch综合征，建议其行基因检测明确诊断，嘱定期复查结肠镜 [1] 。

Figure 5. Sanger gene sequencing results of patients and their families 1

图5. 患者及其家属Sanger基因测序结果1

3. 讨论

Lynch综合症(LS)是一种由Mismatch Repair Gene (MMR)的胚胎型变异或者EPCAM基因的缺失导致MSH2表达受阻引发的常见染色体显性遗传疾病。MMR系统的核心包括四个基因：MLH1、MSH2、MSH6和PMS2，其中大约有41%的病例是由MSH2突变引起的，紧随其后的是MLH1、MSH6和PMS2各占了37%、13%和9%的比例 [7] [8] [9] [10] 。中国版的Lynch综合征家庭标准、Amsterdam II及Bethesda修订版本等被普遍应用于LS的临床检测。然而，基于家族历史和临床信息的两个标准的灵敏度相对较低，

Figure 6. Sanger gene sequencing results of patients and their families 2

图6. 患者及其家属Sanger基因测序结果2

Figure 7. Patient family pedigree

图7. 患者家族系谱图

并且花费大量的医疗工作者的时间，这使得它们无法成为单独使用的LS筛选方法。因此，通过免疫组化技术或微卫星不稳定性和这些标准联合来对LS进行筛查更为合适，最后用MMR基因和EPCAM基因区域内的胚胎型突变作为诊断LS的标准，两者必须同时运用 [11] [12] [13] 。

对于多原发癌症的确认准则包括以下几点：首先是经过病理检测证实了的恶性的肿瘤；其次，每个肿瘤都具有独特的病理特征；最后，排除这些肿瘤是由原始肿瘤扩散而来的可能性。根据它们出现时间的差异，可以把多重癌症划分为同步型与非同步型的复发癌症，如果第二个原发肿瘤是在首次发现并确定病情后的六个月内被发现，那么它就是同步型的多重癌症，否则就属于异步型再发的癌症。在本病例中，我们遇到了一位患有多重癌症的患者，因此需要执行相关的测试以判断他是否是一个LS患者 [14] 。

对于本例LS女性患者的治疗，采用结肠癌根治术治疗，术后未化疗。中国临床肿瘤学会结直肠癌诊疗指南(CSCO) 2020指出，具有dMMR或者MSI-H表型的II期结直肠患者预后较好，可不使用氟尿嘧啶类等化学药物治疗。临床上手术可采用节段性结肠切除术和定期复查结肠镜，或者行次全结肠切除术 [15] 。次全结肠切除术后，异时性结肠多原发癌的发生率较前明显下降，但是患者生活质量较前明显下降，所以临床上常采用前者。对于一线治疗失败的不可切除或转移性、错配修复缺陷(dMMR)和微卫星不稳定性高(MSI-H)实体瘤患者FDA于2017年批准抗PD-1单抗帕博利珠单抗和纳武利尤单抗作为dMMR患者的二线治疗，并于2020年6月批准帕博利珠单抗作为dMMR患者的一线治疗，目前临床上可以取得不错的治疗效果 [16] [17] [18] [19] 。

针对已经确诊林奇综合征(LS)的患者，要充分了解患者的家族史及患病历史，然后向患者及其家族提供充足信息，以确保患者及其家族对病情有充分了解从而做出正确决策。对于经过基因型检测，患者确定携带LS突变的，应采取相应的临床预防措施，防治癌前病变及癌症进展扩散，比如每年至少复查一次结肠肠镜 [20] 。有文献指出服用阿司匹林可降低结肠癌风险，但是没有得出公认的结论 [21] [22] [23] [24] 。女性患者尤其在被诊断患有林奇综合征(LS)，仍然需要预防子宫内膜癌等LS相关肿瘤 [25] 。指出，女性已生育的可考虑子宫和双附件预防性切除术；未行预防性手术者，当无特殊症状时，建议每1~2年行子宫内膜活检以排除子宫内膜癌的临床风险，定期经阴道子宫双附件超声及血清CA125检测等排除卵巢癌风险 [26] [27] [28] 。

我们将继续对该例患者及家系进行随访，提供必要的临床意见，以帮助患者及其家属能得到适当的治疗。