结直肠息肉危险因素的研究现状

Research Status of Risk Factors for Colorectal Polyps

摘要: 结直肠息肉是指从结直肠粘膜表面突出到肠腔的赘生物，是一种常见的消化道疾病，与结直肠癌密切相关。腺瘤性息肉和增生性息肉的某些亚群被认为是遗传性和散发性结直肠癌的前兆，大约50%~70%的结直肠癌起源于腺瘤性息肉。结直肠癌主要通过结直肠腺瘤(colorectal adenomas, CRA)癌序列发展，增生性息肉也可通过微卫星不稳定性进展为结直肠癌。近几十年来，结直肠息肉和结直肠癌的发病率都在上升。现就结直肠息肉发病的相关危险因素进行总结，作一概述。

Abstract: Colorectal polyps are neoplasms that protrude from the mucosal surface of the colorectal to the intestinal cavity, and are a common digestive tract disease closely related to colorectal cancer. Some subgroups of adenomatous polyps and proliferative polyps are considered precursors to inherited and sporadic colorectal cancer, and approximately 50%~70% of colorectal cancers originate from adenomatous polyps. Colorectal cancer mainly develops through colorectal adenomas (CRA) cancer sequences, and hyperplastic polyps may also progress to colorectal cancer through microsatellite instability. Both colorectal polyps and colorectal cancer have been on the rise in recent decades. This article summarizes the risk factors of colorectal polyps and gives an overview.

1. 引言

结直肠息肉是指从结直肠粘膜表面突出到肠腔的赘生物 [1] ，是临床常见病和多发病。它可以分布生长于结直肠的各个部位，尤其以左半结肠和直肠较为多发。从病理上可将其分为炎性、腺瘤性、错构瘤性和增生性这四大类 [2] ，在未确定这种赘生物的病理性之前，则均被称为结肠息肉(或直肠息肉)。近年来随着内镜技术的不断发展，我国结直肠息肉的检出率逐年上升，人们对结直肠息肉的关注度也增加。既往研究表明约85%的结直肠癌是由结直肠腺瘤通过“腺瘤–癌”这一癌变模式发展而来 [3] ，另外锯齿状息肉则可能通过微卫星不稳定途径发展成癌症 [4] 。近年来，每年因结直肠癌致死的患者数以百万计，根据2022年国家癌症中心发布的最新数据 [5] ，目前结直肠癌在我国的发病数占所有癌症种类的10.04% (40.8万vs. 406.4万)，死亡人数占所有癌症死亡病例的8.1% (19.6万vs. 241.4万)，结直肠癌发病率、死亡率均呈持续上升趋势 [6] 。为了预防结肠癌发生，早期通过肠镜检查发现并切除结直肠息肉至关重要，是降低结直肠癌发病率和死亡率的有效途径。

2. 结直肠息肉与遗传因素

结直肠癌家族史是结直肠息肉的危险因素。息肉可能是结肠干细胞(Colon stem cell, CSC)获得性、种系或炎症相关突变的结果。尤其是家族性腺瘤性息肉病(Familial adenomatous polyposis, FAP)，是一种常染色体显性遗传综合征，以血便、腹痛、大便性状改变为主要临床表现，癌变风险高达100%，危险因素包括患者发病年龄、腺瘤数目大小及病理类型。主要由APC (腺瘤性大肠息肉病)的遗传突变引起，APC是一种肿瘤抑制基因，调节细胞粘附和迁移，维持基因组稳定性和细胞凋亡 [7] 。APC基因最重要的作用是通过介导CTNNB1的降解来负调控WNT信号通路，CTNNB1是WNT信号通路的关键组成部分，结肠细胞中WNT信号通路活性增强可导致上皮增生。大约85%的非FAP散发性结直肠癌(colorectal cancer, CRC)具有体细胞APC突变，并且APC被证明是CRC腺瘤–癌序列中的守门人基因 [8] 。FAP的早期预防具有挑战性，经典FAP的标准治疗是预防性结肠切除术或直肠结肠切除术 [9] 。

3. 结直肠息肉与肥胖

近年来，肥胖已成为全世界卫生系统面临的一个日益严峻的挑战。根据世界卫生组织的报告，从1980年到2008年，肥胖患病率翻了一番，预计到2050年，成年人的肥胖率将上升到60%~80% [10] 。在2018年发表的一篇文章中提示BMI为25~30 kg/m²的人结直肠腺瘤性息肉的发生率高于BMI值较低的人。另一项研究显示，较高的BMI、高甘油三酯血症和血浆总胆固醇水平升高会导致结直肠息肉的发病率较高 [11] 。利伯曼等人 [12] 得出结论，肥胖本身并不是一个重要的危险因素，而定期运动可以起到保护作用。多项研究表明 [13] ，增加体力活动可降低结直肠息肉的风险，运动可能通过能量平衡和炎症调节的机制来实现这一目标，增加运动的数量和频率可能有助于延缓结直肠息肉的发展。

4. 结直肠息肉与年龄、性别

胡娜等 [14] 研究了420例结肠息肉性别和年龄的关系，结果显示男性结肠息肉患者显著多于女性患者，≥50岁结肠息肉患者显著多于<50岁患者(P < 0.05)；男性患者腺瘤性息肉、增生性息肉、炎性息肉比例与女性患者无显著差异(P > 0.05)。经Logistic回归分析认为年龄大于50岁的中老年为结直肠息肉发生的独立危险因素 [15] ，建议对≥50岁的个体进行结肠镜筛查，以降低晚期腺瘤、CRC的发病率和CRC死亡率。廖锦文等 [16] 的回顾性分析指出在结直肠息肉中，男性患者息肉检出率为50.44% (3026/5999)，其中以≥50岁男性患者最多，男性患者息肉检出率显著高于女性患者的33.68% (2124/6306)，其中以≥50岁女性患者最多，其次是31~49岁女性患者。结直肠息肉好发于男性，可能与男性大多吸烟、饮酒有关，是结直肠腺瘤发生的独立危险因素。

5. 结直肠息肉与生活习惯因素

5.1. 吸烟、饮酒

已知大量饮酒和吸烟等可改变因素会增加患结直肠息肉的风险，一项涉及中年人的研究报告称，每年消费20包香烟的吸烟者患息肉的几率是不吸烟者的1.87倍 [17] 。此外，与不饮酒的人相比，每周饮酒3天的人腺瘤性息肉患病率增加了2.01倍 [18] 。因此，戒烟、控制饮酒是预防结直肠息肉的有效预防策略。

5.2. 饮食

饮食成分是影响结肠癌发病率以及肿瘤生物学行为重要的可变决定因素之一。据报道，摄入水果和蔬菜、全谷物、纤维和乳制品可以通过这些食物所具有的抗氧化、抗炎、益生元和抗菌特性来预防结直肠息肉的发生 [19] 。相比之下，包括高脂肪、蛋白质(加工肉类和动物脂肪)、糖和精制碳水化合物、低维生素D和钙在内的饮食模式会导致大约80%的结肠息肉病例。经常食用冷藏食品，包括非新鲜食品、加工肉类和冷食，可能会导致结直肠息肉发病年龄提前 [20] 。长期贮存的非加工食品往往含有较高的亚硝酸盐和致病菌，亚硝酸盐与胃肠道中的胺、酰胺和其他亚硝化前体反应形成N-亚硝基化合物 [21] ，其中大多数是与结直肠癌风险增加相关的强效致癌物。Fu Z等人 [22] 得出结论，加工肉类摄入量与结直肠息肉呈正相关。研究显示，饮食因素占所有 CRC 病例的70%~90%，许多研究建议将饮食调整作为降低CRC 发病率的一级预防策略 [23] 。

5.3. 便秘

慢性便秘由于结肠内容物在肠道内滞留时间过长可能对肠道黏膜上皮产生不良刺激进而增加结肠息肉的发生概率 [24] 。赵鲁卿等 [25] 研究显示463例慢性便秘患者中，检出息肉者221例，息肉总检出率为47.73%，单发息肉100例，多发息肉121例，慢性便秘能显著增加结直肠息肉的发病率。

6. 结直肠息肉与幽门螺杆菌感染

幽门螺杆菌感染是世界上最常见的细菌感染之一。世界上超过50%的人口感染了幽门螺杆菌 [26] 。已有研究表明幽门螺杆菌感染与结肠肿瘤之间存在相关性。荟萃分析表明，幽门螺杆菌感染使结直肠腺瘤的风险增加1.4至1.6倍 [27] 。韩国报道的另一项研究显示，幽门螺杆菌感染是结肠腺瘤性息肉的独立危险因素₌幽门螺杆菌与结直肠息肉之间关系的生理机制尚不完全清楚，许多先前的研究表明，幽门螺杆菌感染会增加血清胃泌素水平，高胃泌素血症被认为在结肠粘膜细胞中起生长诱导作用 [28] 。

7. 结直肠息肉与代谢指标异常

代谢指标异常可能与结直肠息肉的发生密切相关。在Milano等的多中心、横断面研究中，通过多变量分析发现，代谢综合征与腺瘤和癌症显著相关。目前，多项研究发现，高脂血症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、2型糖尿病(T2DM)是结直肠息肉的高危因素 [29] 。研究发现，高水平的血清总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)与结直肠息肉的发病机制密切相关 [30] ，高胆固醇水平对结直肠息肉的影响可能与胆汁酸的产生有关 [31] 。NAFLD被认为是肝脏代谢综合征的表现，Chen等人发现，NAFLD与增生性息肉的风险增加有关，其原因可能是胰岛素抵抗导致NAFLD。在胰岛素抵抗期间，身体的循环胰岛素水平增加代偿并激活IGF-1。两者都能抑制细胞凋亡，促进细胞增殖和分化，发挥致癌作用。随着生活条件的改善，T2DM和结直肠息肉的发病率显著增加 [32] 。研究显示，T2DM是结直肠息肉的独立危险因素，T2DM患者的胰岛素抵抗和高胰岛素血症可能通过直接刺激结直肠细胞的增殖来促进癌变。在韩国一项针对3，505名患者的回顾性研究中，据报道，T2DM患者的腺瘤性息肉比例更高 [33] 。此外，在美国的一项病例对照研究中(261例对522例匹配对照)，发现T2DM患者发生结直肠腺瘤性息肉的风险增加 [34] 。T2DM是结直肠息肉的独立危险因素，这些发现对于T2DM患者的靶向筛查具有潜在意义。

8. 结直肠息肉与骨矿物质密度(Bone Mineral Density, BMD)

有研究报道 [35] 骨矿物质密度(BMD)降低与结直肠息肉有相关性。韩国一项回顾性横断面研究结果显示骨质疏松症是结直肠腺瘤发生的独立危险因素。因此对此类患者积极纠正骨密度降低状态，不仅减少骨折风险，对结直肠息肉的发展及预后也有一定的积极作用。

9. 结直肠息肉与心理因素

消化系统是心理情绪的反应板，既往研究表明综合医院消化疾病患者的焦虑、抑郁发生情况较其他非精神科更多见，且患者的焦虑、抑郁症状也更为严重，评分明显高于其他系统内科疾病的患者。研究表明 [36] 心理应激会导致维持肠道功能稳态的微生物菌群出现变化，使肠粘膜屏障相关蛋白粘蛋白-2分泌不足，从而破坏结肠粘液屏障并加重肠道炎症。同理推测，结直肠息肉患者出现不良心理症状后肠道产生炎症反应，肠粘膜过度增生，有可能促进结直肠息肉生长或复发，息肉与负性心理这二者之间形成恶性循环。在对结直肠息肉患者的诊治方面，临床医生常聚焦于息肉可能面临癌变，而患者因对疾病发展为癌症的恐惧、疾病认知不足等出现的心理合并症常常被忽略。有研究报道，29%的患者对肠镜检查的过程感到焦虑，28%的患者对肠镜检查的结果感到焦 虑，并且对结果高度焦虑的预测因素之一是息肉 [37] 。消化内镜技术的不断进步和人工智能算法的出现，大大提高了结直肠息肉的检出率 [38] ，在未来结直肠息肉患者将是一个庞大的群体，出现心理问题的患者可能也会随之增多，但目前临床医生对这部分患者的心理重视度仍较小，关于息肉–心理共病的相关研究也较少。

10. 结直肠息肉与肠道菌群

研究表明 [39] ，肠道菌群与肠道疾病之间存在直接或间接的相互作用，结直肠息肉患者常常表现为肠道菌群失调的特征。健康个体正常粘膜中梭杆菌的相对丰度高于结直肠息肉患者；肠球菌、革兰氏阳性菌(Lachnoclostridium)和丹毒丝菌属(Erysipelatoclostridium)可能是结直肠息肉患者病情加重的原因。

11. 小结与展望

大部分息肉都是良性的，不会危及生命，不易癌变。息肉是否癌变，通常与息肉的病理类型及大小数量等有一定关系。结直肠息肉作为结直肠癌的前体病变，我们应谨慎的预防和管理这一系列疾病，注重高危人群的筛查，如50岁以上中老年男性、本人或家族有肠道肿瘤史者、有肠息肉史、经常久坐、吸烟喝酒、体重超重、饮食油腻、排便习惯改变者、有幽门螺杆菌感染、有骨质疏松症、容易紧张焦虑等人群应积极定期体检、定期复查肠镜，将抗瘤战线提前。