云南某院丙型病毒性肝炎合并疾病用药横断面分析及DDI研究

Cross-Sectional Analysis and DDI Study of Drugs Used for Hepatitis C Combined with Disease in a Hospital in Yunnan Province

摘要: 目的：通过对昆明市第三人民医院的丙型病毒型肝炎患者合并疾病、合并疾病用药情况以及DDI研究，规范临床合理用药。方法：统计我院2021年1月~2022年12月期间诊断为“丙型肝炎病毒感染”或“丙型病毒性肝炎”的患者，同时合并其他疾病，按基线情况、抗病毒治疗方案、合并疾病用药、布及比例，了解我院丙型病毒性肝炎患者合并疾病及合并用药情况。结果：研究对象中，男性占比70%，女性占比30%；年龄在45岁以上的患者占总数的85%。最常见的合并疾病是艾滋病(41%)和高血压(34%)，合并疾病最少的是慢性乙型肝炎，占6%。合并艾滋病的患者中，91.5%通过静脉吸毒感染丙肝和艾滋病，最常用的抗HIV药物是拉米夫定(65.9%)。在合并高血压的丙肝患者中使用最多的降压药物是氨氯地平，共238人使用。112位血脂异常的患者使用了降脂药物，使用阿托伐他汀的人数最多。70位合并慢性乙型病毒性肝炎的患者使用了抗病毒药物，替诺福韦最多。合并糖尿病患者中使用门冬胰岛素的患者最多(168人)。所选取的研究对象使用的DAAs有3种，分别是索磷布韦维帕他韦、艾尔巴韦格拉瑞韦和来迪派韦索磷布韦。在纳入研究的2800例患者中，共计336例存在禁止使用DDI风险，616例存在潜在DDI风险。结论：丙肝患者合并疾病排名前5位为：艾滋病、高血压、高尿酸血症、糖尿病、血脂异常。合并疾病用药与DAAs存在DDI风险。

Abstract: Object: Through the study of hepatitis C patients with combined diseases, drug use with combined diseases and DDI in Kunming Third People’s Hospital, the clinical rational drug use was standardized. Methods: The patients diagnosed with “hepatitis C virus infection” or “hepatitis C virus” in our hospital during January 2021 to December 2022 were analyzed and combined with other diseases. Based on the baseline situation, antiviral treatment plan, combined drug use, drug use and proportion, the situation of patients with hepatitis C virus infection and combined drug use in our hospital was investigated. Results: The study subjects were 70% male and 30% female; Patients over the age of 45 account for 85% of the total. The most common co-morbidity was HIV/AIDS (41%) and hypertension (34%), while the least common co-morbidity was chronic hepatitis B (6%). Among patients with HIV, 91.5% contracted hepatitis C and AIDS through intravenous drug use, and the most commonly used anti-HIV drug was lamivudine (65.9%). Amlodipine was the most commonly used antihypertensive drug in patients with hepatitis C and hypertension, used by 238 patients. 112 patients with dyslipidemia were treated with lipid-lowering drugs, with atorvastatin being the largest group. Seventy patients with chronic viral hepatitis B were treated with antivirals, tenofovir being the most common. The largest number of patients with combined diabetes (168) used insulin aspartate. Three types of DAAs were used by the selected subjects, namely Sofosbuvir, Vipataivir, Elbavirgrevir, and Ledipavir. Of the 2,800 patients included in the study, a total of 336 were at risk of prohibited DDI use and 616 were at potential DDI risk. Conclusion: The top 5 diseases associated with hepatitis C patients were: AIDS, hypertension, hyperuricemia, diabetes, dyslipidemia. There is a risk of DDI with disease drugs combined with DAAs.

1. 引言

丙型病毒性肝炎简称丙肝，是由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)引起的以肝损伤为主的传染性疾病，呈全球性流行。不同性别、年龄、种族人群均对HCV易感，且约有75%~85%的HCV急性感染者会发展为慢性HCV感染，可导致慢性肝炎、肝纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌 [1] [2] ，HCV相关HCC发生率在感染30年后为1%~3%，主要见于进展期肝纤维化或肝硬化患者，一旦发展成为肝硬化，HCC的年发生率为2%~4% [3] 。据统计，截止2019年全球约有5800万慢性丙肝患者，每年约有175万新发感染病例、40万人死于丙肝相关性疾病 [4] ，我国2020年HCV感染者948.7万人 [5] ，严重威胁人民健康，给社会带来较大的经济负担，是不容忽视的公共卫生问题之一。目前丙肝常用治疗药物有干扰素、利巴韦林以及以索磷布韦/维帕他韦、艾尔巴韦/格拉瑞韦、来迪派韦/索磷布韦等为代表的直接抗病毒药物(direct-acting antiviral agents, DAA)。DDA类药物具有持续病毒学应答率高、疗程短、不良反应发生率低等优点，已广泛用于慢性丙型肝炎抗病毒治疗 [2] 。但是DAA药物需经过多种药物代谢酶代谢和不同的药物转运蛋白进行转运，容易与其他药物产生药物–药物相互作用(drug-drug interactions, DDI) [4] 。韩国某项调查根据丙型肝炎病毒治疗方案统计数据，得出的结论是与DAA禁忌的处方药物比例从2.0%到38.9%不等 [6] 。当HCV患者合并其他疾病时，需注意DAA类药物与其他药物间的DDI。利物浦大学药学系根据药物实验和药物代谢特点制作了DDI网站，为临床医师查找特定药物潜在的DDI提供途径 [7] 。目前国内尚无针对丙肝患者合并其他疾病用药的DDI临床研究。本文对丙肝合并其他疾病患者用药情况进行分析，以期为临床合理用药提供参考。

2. 资料与方法

2.1. 一般资料

按纳排标准纳入2021年1月至2022年12月期间就诊于昆明市第三人民医院肝病科确诊为HCV感染并合并其他疾病的患者。

2.2. 方法

收集患者基本资料(年龄、性别、感染途径)、抗病毒治疗方案、合并疾病、合并疾病用药等。合并疾病纳入出现频次最高的前8种疾病。依据利物浦大学数据库 [7] 、药品说明书、文献查询分析判断DAAs类药物与合并疾病用药之间是否存在DDI。

所有纳入病例均符合《丙型肝炎防治指南(2022年版)》 [5] 相关诊断标准；排除标准：1) 妊娠；2) 年龄 ≤ 18岁；3) 除肝恶性肿瘤外的其他恶性肿瘤；4) 无其他合并疾病。

2.3. 合并疾病

根据国际疾病分类-10编码，识别患者其他合并疾病。见表1。

Table 1. International classification of diseases (ICD-10) for co-morbidities

表1. 合并疾病的国际疾病分类-10编码

3. 结果

3.1. 基本资料

本次研究纳入2800例患者，其中男性2016例(70%)，女性784例(30%)，85%以上患者年龄在45岁以上。其中602例患有HCV相关疾病，包括肝硬化560例(20%)，肝癌42例(1.5%)。见表2。

Table 2. General information of patients (n = 2800)

表2. 患者一般情况(n = 2800)

3.2. 合并其他疾病情况

2800例患者中最常见的合并疾病是艾滋病和高血压，因部分患者不止合并一种疾病，故合并其他疾病例数大于患者总数。见表3。

Table 3. Hepatitis C with other diseases (n = 2800)

表3. 丙肝合并其他疾病情况(n = 2800)

3.3. 患者合并其他疾病用药情况

1148例HIV合并HCV感染的患者，感染途径以静脉吸毒为主(1050例)。其中882例患者接受规律抗病毒治疗；154例暂未启动HIV抗病毒治疗；112例虽已启动HIV抗病毒治疗，但治疗方案未知。952例丙肝合并高血压的患者中，82例未进行降压治疗，56例虽已进行降压治疗但具体方案未知。420例丙肝合并糖尿病患者中，84例未使用药物进行降糖治疗，28例已启动降糖治疗，但治疗方案未知。112例血脂异常患者使用降脂药物。70例丙肝合并慢性乙型病毒性肝炎的患者使用了抗病毒药物。详细用药情况见表4。

Table 4. Drug use in patients with hepatitis C and other diseases

表4. 丙肝合并其他疾病患者用药情况

3.4. 联用DAAs的DDI风险

纳入研究的3种DAAs为索磷布韦维帕他韦、艾尔巴韦格拉瑞韦和来迪派韦索磷布韦。DDI结果如表5所示。

Table 5. Combined with disease drug and DAAs drug DDI

表5. 合并疾病用药与DAAs类药物DDI

注：“△”代表“不可联用”；“○”代表“潜在相互作用”。

2800例患者中，336例存在使用“不可联用”药物DDI风险，其中56例使用依非韦伦与来迪派韦索磷布韦，252例使用依非韦伦与索磷布韦维帕他韦，28例使用奈韦拉平与索磷布韦维帕他韦。616例存在“潜在相互作用”药物DDI风险，其中28例使用阿托伐他汀与索磷布韦维帕他韦，14例使用阿托伐他汀与艾尔巴韦格拉瑞韦，56例使用替诺福韦与来迪派韦索磷布韦，350例使用替诺福韦与索磷布韦维帕他韦，14例使用恩格列净与索磷布韦维帕他韦，14例使用洛匹那韦利托那韦与来迪派韦索磷布韦，70例使用培哚普利叔丁胺与索磷布韦维帕他韦。

4. 讨论

Louie KS等 [8] 基于美国医疗索赔数据库进行的为期2年研究，发现99.4%的HCV患者至少有一种合并症，包括原发性高血压(32.6%)、脂质代谢障碍(25.9%)和胃肠道疾病(24.4%)。Benjamin H等 [9] 对来自英国59个专科中心的6278名CHC患者进行研究发现，最常见的合并症是抑郁症(26.1%)、糖尿病(11.3%)、非肝脏恶性肿瘤(5.0%)和HIV合并感染(5.0%)。Ruzicka J D等 [10] 基于日本医院医疗索赔数据库发现，丙肝最常见的合并症是胃肠道疾病(41.7%)，其次是高血压疾病(31.4%)、代谢紊乱(28.2%)和糖尿病(26.1%)。王琴等 [11] 使用中国城镇医疗保险数据库对成人慢性丙型肝炎合并疾病及用药现状进行分析，研究显示共有1271例慢性丙型肝炎患者合并其他疾病，主要涉及12个病种，28.9%的患者合并糖尿病、28.2%的患者合并高血压，21.9%的患者合并冠心病，13.6%为乙型肝炎丙型肝炎共感染。本研究发现，常见的合并疾病是艾滋病、其次是高血压、高尿酸血症、糖尿病、血脂异常，与目前国内外研究数据有所差异。

云南省吸毒人员，外籍暗娼等HCV感染率较高，截至2019年底，约11.17万例HIV感染者接受艾滋病抗病毒治疗 [12] [13] 。该研究丙肝合并艾滋病的患者中，91.5%的患者是通过静脉吸毒感染的丙肝和艾滋病。合并HIV感染可降低HCV清除率，增加慢性HCV感染的风险，加速了HIV-HCV合并感染、更容易快速发展到肝衰竭或肝癌 [14] [15] [16] [17] [18] 。随着中国居民饮食文化的改变和饮食结构的调整，高尿酸血症的患病率逐年增加，云南高尿酸血症的患病率从1990年的5.6%，增加至2018年的34.38%，导致高尿酸血症的患病率较高 [19] 。

慢性丙型肝炎患者合并高尿酸血症相关报道较少，有报道称高尿酸血症或血清尿酸(serum uric acid，SUA)水平升高是常见代谢异常的表现，研究者发现丙型肝炎患者高尿酸血症与肝损伤的组织学严重程度有关，即随着肝脏纤维化分期的进展，血清尿酸水平呈显著下降趋势 [20] 。

研究显示慢性丙肝患者TG升高，CHOL、HDL、LDL减低，显示慢性丙肝患者存在脂代谢紊乱。国外一项统计显示慢性HCV感染者中70.5%存在不同程度和不同形式的高脂血症，在这些高脂血症中61.3%的呈现HCV-RNA阳性，25.4%呈现HCV-RNA阴性，提示高脂血症的发生率与HCV病毒复制有关 [21] 。

HCV感染与糖尿病密切相关 [22] 。Niccum等 [23] 研究发现慢性HCV感染者患T2DM的风险是健康者的3.8倍，因此HCV感染可能是导致T2DM的危险因素。Wong等 [24] 研究发现，慢性HCV感染可导致伴有代谢综合征的患者发展为2型糖尿病(T2DM)的风险增加11倍。

经DAA治疗的HCV/HBV共感染患者的HBV血清清除率显著提高，在DAA治疗后有HBV再激活的风险，但是治疗前HBsAg滴度较低的患者的HBV再激活风险较低，显性而非隐性HBV合并感染可能加速HCV相关肝脏疾病的进展 [25] 。

甲状腺功能也与肝脏功能密切相关，随着肝脏受损程度的一步步加重，FT3和FT4的水平也随之一步步降低，当肝脏功能受损时，肝脏不能正常产生各种脱碘酶，因此T4不能及时转化为反三碘甲状腺原氨酸(rT3)和T3，因此导致FT3水平下降；另一方面，一旦肝功能发生异常变化时，甲状腺通常会跟着发生萎缩和退行性变，使甲状腺减少激素的合成和分泌，甲状腺功能障碍是慢性丙肝病毒感染常见的并发症，无论是功能减退还是出现自身抗体都与丙肝病毒感染存在相关 [26] 。但甲状腺结节与丙肝之间的关联鲜有报道。

在联合用药方面，韩国 [6] CHC患者最常开的三种药物是镇痛药(83.3%)、胃肠道药物(80.1%)和抗菌药物(67.9%)，几乎所有患者每年服用多种药物，且随年龄增长呈线性增加，97%的韩国患者存在显著的DDI风险。在英国 [9] ，最常见的具有DDI潜力的药物是精神药物(抗抑郁药、阿片类药物和催眠药(38.6%)、抗糖尿病药(9.3%)、免疫抑制剂(6.1%)、他汀类药物(4.9%)和抗逆转录病毒药物(4.9%)。德国的研究先前报道了31%~34%的HCV患者至少服用四种常规门诊药物 [27] [28] 。意大利的一项研究表明，31.0%的慢性HCV合并肝脏疾病患者至少使用四种联合药物，约30%~44%的慢性HCV患者接受DAAs并使用联合药物存在ddi的风险 [29] 。此外，在韩国现实环境中 [9] ，47,104张处方中发现了39种禁忌症药物。97%的患者存在“禁忌症用药”或“需要减少剂量/额外监测”类别的DDI的潜在风险。

本研究中，34%的患者存在DDI风险，12%的患者使用了禁止联用的两种药物。最常见的药物是抗HIV药物依非韦伦(32.4%)、替诺福韦(42.6%)。对于合并用药尚存在改进空间，规范我院丙肝患者用药，规避DDI风险。

根据药品说明书，来迪派韦索磷布韦是药物转运体P-gp和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的一种体外抑制剂。是CYP3A与P-gp的底物，是BCRP、OATP的抑制剂。CYP3A强效诱导剂可显著降低艾尔巴韦格拉瑞韦浓度，禁止联用，与CYP3A中效诱导剂应谨慎联用，CYP3A强抑制剂可使其血浆浓度升高，应谨慎联用。索磷布韦维帕他韦是BCRP抑制剂、P-gp抑制剂，OATP1B1/1B3的轻度抑制剂，强效CYP诱导剂可降低其血浆浓度，甚至导致其失活，故禁止联用。三种药物均禁止与强效P-gp诱导剂联用，避免三药血浆浓度降低而失去疗效。具体抗病毒药物能否与合并疾病用药见表5。

DAAs类药物治疗丙肝很有效但ADR不容忽视，尤其与其他药物联合使用时，会发生相互作用而增加其风险，需要引起重视，需加强用药安全性监测。本研究结果显示尚有34%的患者存在DAA与其他药物联用的DDI风险，基于本研究结果，基于“药师工作站”系统，协助药师加强处方审核及干预，以弹出提示框方式，时时提醒医师DDI风险。肝病科临床药师也加强相关科室DAA类药物DDI知识培训，重视丙肝患者合并疾病和合并用药情况，规范丙肝患者合理用药流程。

基金项目

昆明市卫生健康委员会卫生科研课题项目(2022-16-01-003)；云南省科技人才和平台计划–云南省孔令义专家工作站(2019IC047)。

参考文献

NOTES

^*通讯作者。