有机高价碘化物制备硝基芳腈化合物的反应研究

Study on the Reaction of Preparing of Nitroaromatic Nitrile Compounds by Organic Hypervalent Iodide

摘要: 有机高价碘化物是一种新型温和、环保类的氧化试剂，其主要分为Ⅲ价碘化物和Ⅴ价碘化物：Ⅲ价碘化物主要有二乙酸碘苯(PIDA)、亚碘酰苯(PhIO)、羟基(甲苯磺酰氧代)碘苯(HTIB)、[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(PIFA)等；Ⅴ价碘化物主要有2-碘酰基苯甲酸(IBX)、戴斯马丁氧化剂(DMP)、碘酰苯(PhIO₂)等。这些碘化物可以将苯环上的醛基氧化成氰基，相比于传统制备方法，该类氧化剂具有转化率高、底物廉价、产物可回收的优势。其中硝基苯腈类化合物在药物合成领域有广泛应用，本文基于有机高价碘化物，开展了6种芳基醛化合物转化成腈基的合成研究，均展现良好的收率，并深入研究了其合成工艺，筛选出以PIDA作氧化剂制备对硝基苯腈工艺：以对硝基苯甲醛为原料，PIDA 3.5 eq，H₂O作溶剂，NH₄OAc为30 eq，催化量的TBAB，60℃下反应4 h，转化率达到95.7%，最终形成一条可应用于工业化生产的路线。

Abstract: Organic hypervalent iodide is a new kind of mild and environmentally friendly oxidation reagent, which is mainly divided into Ⅲ iodide and Ⅴ iodide: Ⅲ iodide mainly includes iodobenzene diacetate (PIDA), iodobenzene (PhIO), hydroxyl (toluene sulfonyl oxide) iodobenzene (HTIB), [bis (trifluoroacetoxy) iodobenzene (PIFA) and so on; The main Ⅴ iodides are 2-iodoacylbenzoic acid (IBX), Desmartine oxidant (DMP), iodoacylbenzene (PhIO₂) and so on. These iodides can oxidize the aldehyde group on the benzene ring to the cyanide group. Compared with the traditional preparation methods, this kind of oxidizer has the advantages of a high conversion rate, cheap substrate and recyclable product. Nitrobenzonitrile compounds are widely used in the field of drug synthesis. Based on organic high value iodide, this paper carried out synthesis research on the conversion of six aryl aldehyde compounds into nitrile, all of which showed good yield. Besides, the synthesis process was further studied, and the process of preparing p-nitrobenzonitrile using PIDA as oxidant was selected: Using p-nitrobenzaldehyde as raw material, PIDA 3.5 eq, H₂O as solvent, NH₄OAc as 30 eq, catalytic amount of TBAB, reaction at 60℃ for 4 h, the conversion rate reached 95.7%, and finally formed a route that can be applied to industrial production.

1. 引言

硝基芳腈化合物在药物合成领域有着广泛应用，如邻硝基苯腈可以制备苯并三唑取代的2-苯基喹唑啉 ‎[1] ，它是一种抗癌的微管蛋白聚合抑制剂；间硝基苯腈可以制备抗阿兹海默症席夫碱的中间体 ‎[2] ；对硝基苯腈可以制备抗棘球蚴病药物的中间体3-(4-硝基苯基)-1,2,4-恶二唑 ‎[3] 。

目前市售的硝基苯腈类化合物价格较高，一般都在4000元/kg以上，究其原因是因为制备原料、反应过程存在风险，安全性不可控。以对硝基苯腈为例，目前主要有以下三种制备方法：

1. 高温一锅法：将对硝基苯甲酸和对甲苯磺酰胺搅拌混合，在225~230℃下进行反应，收率可以达到72%。但是此反应在高温下易发生副反应，过程不可控，产品纯度较低。

2. 4-硝基苄醇转化法 ‎[4] ：该方法需要两步反应，首先使用2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基做氧化剂，在DCM溶剂里使其氧化为中间产物醛，再加入碘单质和氨水反应生成对硝基苯腈，收率为72%。该反应过程复杂，原料价格较贵。

3. 对硝基苯乙烯转化法 ‎[5] ：对硝基苯乙烯在含MeCN的CH₃COOH条件下使用亚硝酸盐进行反应，以84.5%的收率的得到对硝基苯腈。但反应底物对硝基苯乙烯价格昂贵。

基于以上制备方法存在的缺陷，有机高价碘化物近年来深受有机化学研究者们的青睐。相比于传统的无机金属氧化剂，有机高碘化物参与的氧化反应更为安全温和，转化效率高，选择性好，以及下游生产工艺绿色环保等优势。

常见的有机高价碘化物为Ⅲ价和Ⅴ价，Ⅲ价碘化物主要有：二乙酸碘苯(PIDA)、[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(PIFA)、亚碘酰苯(PhIO)等，Ⅴ价碘化物主要有：2-碘酰基苯甲酸(IBX)、戴斯马丁氧化剂(DMP)、碘酰苯(PhIO₂)等。

我们探究了有机高价碘化物在氧化醛基上的性能差异，用表现最佳的氧化剂制备出对硝基苯腈，探索出最佳工艺参数，分析其反应原理，并应用于其他硝基芳腈类化合物的开发中，使其具备了现实生产的意义。

2. 实验部分

2.1. 试剂

该实验研究所使用的药品规格和供应厂商如表1所示。

Table 1. Reagent specification and supplier

表1. 试剂规格及供应厂商

2.2. 芳腈化合物的制备

首先在100 mL四口烧瓶中依次加入溶剂18 ml、芳香醛底物1 mmol、碘化物2 eq、铵盐30 eq，混合均匀后加热反应体系至60℃，5 h后关闭加热搅拌。其中IBX与DMP在有机反应中溶解性较差，常选用DMSO作溶剂。反应结束通过HPLC测试各类有机高价碘化物在不同底物条件下转化率的差异，结合成本因素，筛选出氧化性能最优的碘化物来制备芳香腈化合物。

其次以对硝基苯甲醛为反应底物设计不同组实验，探究表面活性剂种类、铵盐种类、碘化物当量、铵盐当量、反应温度、反应时间对转化率的影响，确定最优合成对硝基苯腈的工艺路线。

最后通过此工艺路线制得芳腈化合物粗品，柱色谱层析得到目标产物纯品(PE:EtOAc = 2:1)，最终收率为82.5%。

2.3. HPLC检测方法

该实验研究所采用的HPLC参数设置如表2所示。

Table 2. Setting of HPLC detection parameters

表2. HPLC检测参数的设置

3. 实验结果与分析

3.1. 有机高价碘化物对不同反应底物转化率的影响

将7种氧化剂和6种底物进行组合实验，探究有机高价碘化物对不同底物的收率影响。考虑到IBX和DMP在水中的溶解性，补充两组实验以DMSO为溶剂做对比。底物结构如图1所示，转化率如表3所示。

图1. 6种反应底物的结构式

Table 3. Effect of various organic high value iodides on the conversion of different reaction substrates

表3. 各类有机高价碘化物对不同反应底物转化率的影响¹

有机高价碘化物能够氧化醛基得到氰基。但是不同底物最佳转化率所对应的有机高价碘化物也不尽相同。6种反应底物所对应的最佳氧化剂如表4所示。

Table 4. The optimum iodide corresponding to oxidation of various aldehyde substrates

表4. 各类醛基底物氧化所对应的最佳碘化物

虽然硝基苯甲醛的3种同分异构体在Ⅴ价碘化物-DMSO体系下有最高的转化率，但考虑到Ⅲ价碘化物和H₂O溶剂的成本较低，故选择以PIDA为氧化剂来制备硝基苯腈的3种同分异构体。

3.2. 表面活性剂对转化率的影响

本文设置了四组对照实验，探究十二烷基硫酸钠(SDS)、十二烷基磺酸钠(DSS)、四丁基溴化铵(TBAB)和吐温-80对转化率的影响，转化结果如表5所示。

Table 5. Effect of type of active agent on conversion of p-nitrobenzonitrile

表5. 活性剂种类对对硝基苯腈转化率的影响²

由上表可知，当加入四种表面活性剂后，只有TBAB组的转化率有提高，其他组的转化率都降低明显，故向溶剂中加入催化剂量的TBAB可以提高收率。表面活性剂能够使目标溶剂的表面张力明显下降。他们有固定的亲水、亲油基团，能够在溶剂表面依一定的规则按顺序排列。在水溶剂中如果加入一定剂量的表面活性剂，不仅能增强部分有机物在水中的溶解度，还能够形成胶束和微乳现象，促进反应的正向发生。

3.3. 不同铵盐对转化率的影响

保持原始条件不变，在不使用表面活性剂的情况下选择不同种类的铵盐进行试验，经测试转化率如表6所示。

Table 6. Effect of different ammonium salts on conversion of p-nitrobenzonitrile

表6. 不同铵盐对对硝基苯腈转化率的影响³

由上表可知，相比较其他铵盐，(NH₄)₂CO₃、NH₄HCO₃和NH₄OAc做氮源时，邻硝基苯甲醛的转化率能够达到80%以上，综合转化率和铵盐成本考虑，选择NH₄OAc作为氮源最为合适。

3.4. 反应温度对转化率的影响

保持原始条件不变，分别设置了18℃~70℃的实验组进行测试，结果如表7所示。

Table 7. Effect of reaction temperature on conversion of p-nitrobenzonitrile

表7. 反应温度对对硝基苯腈转化率的影响⁴

由上表可知，当反应温度低于30℃时，反应底物邻硝基苯甲醛和PIDA的溶解度很低，不适合做反应。当温度上升到40℃时转化率有明显提升，当达到60℃时转率能够达到63%的峰值，温度继续升高后转化率不再变化。故60℃为最佳反应温度。

3.5. 氧化剂投料量对转化率的影响

在该实验中，醛基转变为氰基的核心在于PIDA，其投入量会直接影响转化率的高低，我们将PIDA从0.5 eq至5 eq共分成9组进行试验，温度为60℃，氮源为NH₄OAc，数据如图2所示。

Figure 2. Effect of PIDA dosage on conversion of p-nitrobenzonitrile

图2. PIDA投料量对对硝基苯腈转化率的影响⁵

由上图可知，随着PIDA的当量增加，氰基产物的转化率是不断在提高的，当达到3.5 eq时，转化率达到最高的98.6%。综上可知，氧化剂PIDA的用量为3.5 eq最合适。

3.6. 铵盐投料量对转化率的影响

NH₄OAc作为反应过程中唯一的氮原子来源，溶剂中铵盐浓度也会影响反应转化率。我们从1 eq起始共设置15组试验，转化率结果如图3所示。

Figure 3. Effect of NH₄OAc dosage on p-nitrobenzonitrile yield

图3. NH₄OAc投料量对对硝基苯腈收率的影响⁶

由上图可知，当NH₄OAc的投料量低于15 eq时，其转化率都不足30%，当超过15 eq后，转化率有较大提升，当达到30 eq时，转化率达到峰值95.2%。故NH₄OAc的最佳投料量为30 eq。

3.7. 反应时间对转化率的影响

在反应过程中：初始时存在大量白色、黄色悬浮状固体，随着时间的退役颜色逐渐变成淡黄色，管壁上悬浮有褐色液珠，据此我们从2 h体系内固体溶解开始，每隔1 h进行一次取样检测，转化率结果如表8所示。

Table 8. Effect of reaction time on conversion of p-nitrobenzonitrile

表8. 反应时间对对硝基苯腈转化率的影响⁷

由表可知，此反应较为迅速，在2 h已经能够达到80%，在4 h时可以达到转化率的峰值，故从节约能源的角度来看，此反应4 h即可停止。

3.8. 反应机理分析

在反应结束过程中会产生不溶于水的棕色液体，用TLC点板与PhI对比，发现为同一种物质。即PIDA在醛类氧化为氰基化合物的过程中被还原成PhI。故机理为羟基苯甲醛和NH₄OAc生成中间体化合物亚胺，亚胺会与PIDA发生亲核取代反应得到N-I(OAc)Ph中间体，再经过还原反应脱去PhI和AcOH生成氰基化合物，机理如图4所示。

图4. PIDA氧化对硝基苯甲醛机理图

4. 结论与展望

我们报道了有机高价碘化物参与的芳香醛基氧化反应，利用该性质可以制备出芳香腈。该反应条件温和，底物普适性好，高价碘化物的还原产物可以回收再利用。近些年来，研发出具有高反应活性且绿色可回收型氧化剂成为了开拓有机高价碘化物的热门方向。目前来看，有关于原位反应生成的高价碘化物以及聚合物负载型的高价碘化物报道较为突出，也希望通过此研究能够为更多有机碘化物研究者提供新的思路。

NOTES

^*通讯作者。

¹反应条件：底物1 mmol，氧化剂2 eq，溶剂18 mL，NH₄Cl 30 eq，60℃，5 h。

²反应条件：对硝基苯腈1 mmol，PIDA 2 eq，H₂O 18 mL，NH₄Cl 30 eq，60℃，5 h。

³反应条件：对硝基苯腈1 mmol，PIDA 2 eq，H₂O 18 mL，TBAB 0.1 mmol，60℃，5 h。

⁴反应条件：对硝基苯腈1 mmol，PIDA 2 eq，H₂O 18 mL，TBAB 0.1 mmol，NH₄OAc 30 eq，5 h。

⁵反应条件：对硝基苯腈1 mmol，NH₄OAc 30 eq，H₂O 18 mL，TBAB 0.1 mmol，60℃，5 h。

⁶反应条件：对硝基苯腈1 mmol，PIDA 2 eq，H₂O 18 mL，TBAB 0.1 mol，60℃，5 h。

⁷反应条件：对硝基苯腈1 mmol，PIDA 2 eq，NH₄OAc 30 eq，H₂O 18 mL，TBAB 0.1 mmol，60℃。