IL-17在系统性红斑狼疮中的作用

Role of IL-17 in Systemic Lupus Erythematosus

摘要: SLE是一种全身多器官受累的慢性自身免疫性疾病，其具体发病机制尚不明确，目前越来越多的研究表明IL-17及其相关细胞因子参与SLE的发病，本文就IL-17在SLE发病机制及治疗中的相关研究进行综述。

Abstract: SLE is a chronic autoimmune disease with multiple organ involvement, and the specific pathogene-sis is still unclear. At present, more and more studies show that IL-17 and its related cytokines are involved in the pathogenesis of SLE. Therefore, this paper reviews the related studies of IL-17 in the pathogenesis and treatment of SLE.

1. 引言

系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus, SLE)是一种典型的系统性自身免疫性疾病，其特征为免疫耐受的丧失和自身抗体的持续产生，临床症状具有异质性，范围从轻度皮疹到更严重的多器官多系统受累。SLE好发于育龄期女性，流行病学研究表明，该病的发病率和患病率在不同种族人群中具有一定的差异，在亚洲及太平洋地区，SLE的年发病率为(2.5~9.9)/10万，患病率为(3.2~97.5)/10万，我国SLE的患病率为(30~70)/10万 [1] 。目前认为，遗传易感个体的环境因素促进了抗原的耐受性丧失，随后激活先天性和适应性免疫反应 [2] 。SLE中的慢性免疫激活导致大量炎症细胞因子的产生，并促进局部炎症和组织损伤，因此炎症通路对于开发新的靶向生物疗法非常重要 [3] 。近年来，白介素17 (IL-17)在SLE中的作用受到越来越多的关注，因此在本篇文章中，我们将主要从机制及治疗方面对这一问题展开综述。

2. IL-17

IL-17是一种与人类自身免疫性疾病的发生发展密切相关的细胞因子。同时，对人类和小鼠的研究也阐明了IL-17在SLE中功能失调，并有助于疾病的进展。IL-17细胞因子组由6个不同的配体(IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F)和5个不同的受体(IL-17RA~IL-17RE)组成 [4] ，其可促进T细胞的激活和多种细胞因子的产生，从而导致炎症，同时，它也会促进炎症细胞，如单核细胞和中性粒细胞，被招募到炎症器官 [5] ，目前研究最多的为IL-17A和IL-17F，两者有50%的同源性，而IL-17B、IL-17C、IL-17D的功能尚不清楚，IL-17E被证明参与二型免疫反应。IL-17A与受体结合后，可通过MAP 激酶途径和核转录因子kB (nuclear factor kB, NF-kB)途径发挥其生物学作用。虽然IL-17A主要由Th17细胞产生，但IL-17A也可由其他类型的细胞产生，包括γδT细胞、自然杀伤T细胞(NKT细胞)、CD8+ T细胞和3型先天淋巴细胞(ILC3s)等 [6] 。

IL-17A和IL-17F均与自身免疫性疾病相关，一方面IL-17A和IL-17F通过触发促炎反应来促进组织介导的先天免疫，另一方面IL-17A/F与其他细胞因子如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、IL-1β和干扰素-γ的联合作用可协同增强不同靶细胞的促炎反应。Zúñiga等发现IL-17A也与代谢性疾病相关的炎症有关，阻断IL-17A可减少动脉粥样硬化模型中的病变大小、脂质堆积和细胞浸润 [7] 。有研究指出IL-17-A通过促进血管生成和肿瘤细胞从原位灶点的释放，促进肿瘤的生长，此外，它也促进了抗肿瘤细胞毒性T淋巴细胞反应，致使肿瘤消退。IL-17F能显著抑制人内皮细胞的血管生成，诱导内皮细胞产生IL-2、TGF-β和MCP-1，有抗血管生成的保护性功能。另外还有研究显示IL-17A可促进破骨细胞生成，同时也促进了成骨细胞分化、骨再生和重塑 [8] 。IL-17A还可调控造血功能，在诱导造血干细胞的增殖和分化中起作用 [9] 。

3. IL-17及其相关细胞因子在SLE中的作用

已有多项研究表明，与健康对照相比，SLE患者血清中IL-17A水平显著升高 [10] ，但其是否与狼疮疾病活动度有关目前存在不同的意见，有研究发现SLE患者血清中IL-17水平与疾病活动度显著相关，但也有部分研究认为二者无明显相关性 [10] [11] 。Ebrahimi Chaharom等通过病例对照研究发现SLE患者血清IL-17A水平与肾脏及神经系统受累相关 [12] 。此外，有报道称，SLE患者尿液中IL-17和IL-23相关基因的表达增加，并与LN的活动性相关 [13] 。Sippl等发现SLE合并关节炎患者滑膜内IL-17A水平升高，使用IL-17阻断后关节炎症状得到改善 [14] 。

IL-23可与IL-23R结合，通过Janus激酶2 (JAK2)和酪氨酸激酶2 (TYK2)促进信号转导和转录激活因子3 (STAT3)的磷酸化。它还能增强维甲酸相关核孤儿受体γt (RORγt)的表达，RORγt参与了IL-17和其他Th17细胞因子的表达 [15] 。因此，IL-23可通过促进Th17细胞介导的组织炎症，在小鼠模型 [16] 和人类 [17] 的各种自身免疫性疾病的发展中发挥了重要作用。已有研究表明，在IL-23受体缺乏的狼疮易发小鼠中，使用抗IL-23抗体治疗后，LN的临床和病理结果可以减轻 [18] 。SLE患者肾组织中IL-23表达的升高进一步证明了IL-23在SLE中发挥重要作用。

4. IL-17及其相关细胞因子在SLE治疗中的作用

目前一些靶向IL-17或IL-17R的生物制剂已被批准用于一些免疫介导的炎症性疾病，如银屑病 [19] 、银屑病关节炎 [20] 和强直性脊柱炎 [21] 。尽管针对IL-17A的抑制剂已被证明对狼疮易发小鼠的治疗有效，但目前仅有部分病例报道描述了IL-17A抑制剂在SLE患者中的疗效 [22] ，未来还需进一步的临床试验来评估IL-17抑制剂在SLE患者中的长期疗效和安全性。

乌司奴单抗(ustekinumab)是一种抗IL-12/23 p40中和性单克隆抗体，目前已有研究报道了其在亚急性皮肤狼疮 [23] 、银屑病 [24] 和银屑病关节炎 [25] 患者中的有效性和安全性。近年来，一项II期随机双盲临床研究表明，乌司奴单抗对于活动性SLE患者具有较好的疗效和安全性 [26] 。但遗憾的是其III临床试验因未取得预期疗效而提前终止。

5. 总结及展望

综上所述，IL-17与SLE的发病密切相关，但由于SLE是一种具有高度异质性的自身免疫性疾病，单纯IL-17阻断可能不适用于所有患者，未来寻找对LI-17抑制剂有较好治疗反应的临床标志物尤为重要。同时，还需更多的随机临床试验来证明LI-17抑制剂在SLE治疗中的确切价值。

NOTES

^*通讯作者。