摘要: 目的：探讨术前外周血系统性免疫炎症指数(SII)、中性粒细胞–淋巴细胞比值(NLR)、血小板与淋巴细胞比值(PLR)、纤维蛋白原–白蛋白比值(FAR)、单核细胞–淋巴细胞比值(MLR)及血清糖类抗原125(CA125)在卵巢良性肿瘤及卵巢透明细胞癌(OCCC)中的差异，分析其诊断价值。方法：选取青岛大学附属医院2014年1月~2023年9月收治的114例卵巢透明细胞癌(卵巢透明细胞癌组)和119例卵巢良性肿瘤(卵巢良性肿瘤组)患者的临床资料进行回顾性分析。检测术前外周血中SII、NLR、PLR、FAR、MLR及CA125水平，对每组病例所对应的SII、NLR、PLR、FAR、MLR及CA125进行对比分析，运用受试者工作特征(ROC)曲线分析SII、NLR、PLR、FAR、MLR及CA125在卵巢透明细胞癌中诊断价值。结果：OCCC组术前外周血SII、NLR、PLR、MLR及CA125水平高于卵巢良性肿瘤组，FAR水平低于卵巢良性肿瘤组，差异有统计学意义。SII、NLR、PLR、FAR、MLR及CA125的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.729、0.720、0.708、0.869、0.719、0.696。结论：术前外周血SII、NLR、PLR、FAR、MLR可作为辅助临床评估与诊断OCCC的指标。
Abstract:
Objective: To investigate the diagnostic value of preoperative systemic immune inflammation index (SII), neutrophil-lymphocyte ratio (NLR), platelet to lymphocyte ratio (PLR), fibrinogen-al- bumin ratio (FAR), monocyte-lymphocyte ratio (MLR) and serum glucose antigen 125 (CA125) in benign ovarian tumors and ovarian clear cell carcinoma (OCCC). Methods: The clinical data of 114 ovarian clear cell carcinoma (ovarian clear cell carcinoma group) and 119 ovarian benign tumors (ovarian benign tumor group) admitted from January 2014 to September 2023 were selected for retrospec-tive analysis. SII, NLR, PLR, FAR, MLR and CA125 in peripheral blood, SII, NLR, PLR, FAR, MLR and CA125 in each group were analyzed to analyze the value of SII, NLR, PLR, FAR, MLR and CA125 in ovarian clear cell carcinoma. Results: The SII, NLR, PLR, MLR and CA125 levels in OCCC group were higher than the benign ovarian tumor group, and the FAR level was lower than the benign ovarian tumor group. The area under the ROC curve (AUC) for SII, NLR, PLR, FAR, MLR and CA125 were 0.729, 0.720, 0.708, 0.869, 0.719 and 0.696, respectively. Conclusion SII, NLR, PLR, FAR and MLR in preoperative peripheral blood can be used for auxiliary clinical evaluation and diagnosis of OCCC.
1. 引言
卵巢癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率居妇科肿瘤第三位，易复发、预后差，其病死率居妇科肿瘤之冠 [1] 。卵巢癌中的一个特殊组织学类型是卵巢透明细胞癌，是上皮性卵巢癌中恶性程度最高、预后最差的亚型，且发展迅速，容易发生浸润、转移及复发 [2] 。目前临床上应用筛查卵巢癌的血清血标志物最广泛是CA125，有研究表明其只在57.2%的OCCC病例中表达异常 [3] ，且因其受如年龄、吸烟和肥胖等多种因素的影响，并且在多种良性疾病中也有异常表达，应用血清CA125诊断OCCC特异性和敏感性均有所欠缺 [4] 。目前还没有明确的OCCC生物标记，还需进一步的探究。炎症与肿瘤的发生发展密切相关，炎症标志物SII、NLR、PLR、FAR、MLR被证实对多种恶性肿瘤如乳腺癌、胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌的诊断具有指导价值 [5] ，但其在OCCC中的研究较少。本文通过回顾性研究探讨术前外周血SII、NLR、PLR、FAR、MLR及CA125在OCCC临床诊断中的价值，以期为OCCC的诊断提供指导。
2. 资料与方法
2.1. 一般资料
回顾性分析青岛大学附属医院2014年1月~2023年9月收治的114例卵巢透明细胞癌(卵巢透明细胞癌组)和119例卵巢良性肿瘤(卵巢良性肿瘤组)患者的临床资料。卵巢透明细胞癌组患者年龄27~72岁，平均年龄51 (46, 56)岁；FIGO分期为I~II期93例，III~IV期21例。卵巢良性肿瘤组患者年龄17~69岁，平均年龄32 (27, 40)岁；病理类型包括成熟型囊性畸胎瘤13例，浆液性囊腺瘤22例，黏液性囊腺瘤16例，卵巢巧克力囊肿54例，卵巢囊肿14例。恶性组年龄明显高于良性组，差异有统计学意义(P < 0.01)。纳入标准：1) 入院前未接受卵巢手术、放疗、化疗或其他抗肿瘤治疗；2) 术后病理检查确诊卵巢恶性肿瘤或良性肿瘤；3) 临床病历资料完整；4) OCCC患者接受全面分期手术或肿瘤细胞减灭术；卵巢良性肿瘤患者行附件切除术或卵巢囊肿剥除术。排除标准：1) 合并其他系统或器官肿瘤；2) 非卵巢原发恶性肿瘤；3) 严重肝肾功能不全、血液系统疾病或风湿免疫系统疾病等；4) 合并感染性疾病。
2.2. 资料收集
观察指标：收集患者术前 SII、NLR、PLR、FAR、MLR及CA125等资料。如患者术前有多次检查，以术前最近那一次检查结果为准。
2.3. 统计学方法
计算SII、NLR、PLR、FAR、MLR。所有数据均使用SPSS 27软件进行处理。采用Kolmogorov-Smirnov检验分析连续数据是否符合正态分布，符合正态分布者采用方差分析及t检验，不符合正态分布者采用Mann-Whitney U秩和检验。使用ROC曲线评估术前血清SII、NLR、PLR、FAR、MLR及CA125诊断OCCC的价值，确定相应的最佳临界值，通过曲线下面积(the area under the ROC curve, AUC)与95%置信区间(confidence interval, Cl)判断诊断的准确度；P < 0.05为差异具有统计学意义。
3. 结果
3.1. 卵巢良性肿瘤与OCCC患者术前各指标比较
经Kolmogorov-Smirnov检验，OCCC患者及卵巢良性肿瘤患者术前SII、NLR、PLR、FAR、MLR及CA125均不符合正态分布，故选用Mann-Whitney U秩和检验，比较中位数(四分位数，M(P25-P75))如下表1所示。
Table 1. Comparison of SII, NLR, PLR, FAR, MLR and CA125 between OCCC group and benign ovarian tumor group [M(P25, P75)]
表1. OCCC与卵巢良性肿瘤患者术前SII、NLR、PLR、FAR、MLR及CA125的比较
与卵巢良性肿瘤相比，OCCC患者的术前SII、PLR、NLR、MLR、FAR、CA125明显升高，两组间具有显著的统计学差异(p < 0.01)。
3.2. 术前SII、NLR、PLR、FAR、MLR及CA125诊断卵巢癌的效能评价
对OCCC组与卵巢良性肿瘤组患者术前SII、NLR、PLR、FAR、MLR及CA125水平通过ROC曲线进行分析，见图1，通过ROC曲线，得出SII = 502.46，NLR = 1.90，PLR = 193.36，FAR = 0.072、MLR = 0.22及CA125 = 19.99为最佳截点。SII、NLR、PLR、FAR、MLR及CA125的AUC值分别为0.729、0.720、0.708、0.869、0.719、0.696，灵敏度分别为0.784、0.757、0.477、0.712、0.631、0.838，特异度分别为0.591、0.582、0.9、0.891、0.727、0.455。见表2。
Figure 1. Efficacy analysis of SII, NLR, PLR, FAR, MLR and CA125 in diagnosis of OCCC
图1. 术前外周血SII、NLR、PLR、FAR、MLR及CA125诊断卵巢透明细胞癌效能分析
Table 2. Efficacy analysis of SII, NLR, PLR, FAR, MLR and CA125 in diagnosis of OCCC
表2. 术前外周血SII、NLR、PLR、FAR、MLR及CA125诊断卵巢透明细胞癌效能分析
4. 讨论
卵巢透明细胞癌是上皮性卵巢癌的一种特殊类型，约占上皮性卵巢癌的10%~20%。肿瘤多发生于单侧，双侧发病少见，以盆腔大包块为主，早期无明显症状且对铂类化疗灵敏度低，易复发，因此早发现、早诊断、早治疗是关键 [2] 。寻求特异度高、安全可靠的生物学指标对于OCCC患者的诊断具有重要价值。研究表明，炎症指标与多种肿瘤，如甲状腺癌、食管癌、卵巢癌、宫颈癌的病理特征密切相关。而OCCC与炎症指标的相关性仍不十分明确。多项研究证实，肿瘤相关的炎症细胞可参与肿瘤发生及发展，肿瘤微环境中炎性介质与炎症细胞可促进肿瘤新生血管生成、肿瘤细胞增殖，造成肿瘤细胞迁移、扩散，接着破坏与入侵正常组织，进而产生更多的炎症介质与炎症细胞，引起恶性循环形成，促进肿瘤进展 [6] 。有研究指出凝血系统的激活是卵巢癌的早期征兆 [7] 。纤维蛋白原是反映机体凝血状态的标志物，通过与血小板的共同作用，促进肿瘤细胞的增殖、浸润和迁徙 [8] 。白蛋白(albumin, ALB)在临床上常用于机体的营养状况 [9] ，也在炎症反应中起重要作用。有报道发现慢性炎症反应中白蛋白水平是降低的 [10] 。FAR将FIB、ALB联系起来可以更好的反映机体营养状况、凝血系统和全身性炎症情况。外周血单核细胞计数与淋巴细胞计数比值(monocyte-to-lymphocyteratio)可反映全身炎症反应。另有研究证实，MLR与卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌等多种恶性肿瘤的发生发展密切相关 [11] 。
本研究通过回顾性分析方式，对比了卵巢良恶性肿瘤术前外周血SII、NLR、PLR、FAR、MLR及CA125水平，结果显示，卵巢透明细胞癌组SII、NLR、PLR、MLR及CA125水平高于良性肿瘤组，FAR水平低于良性肿瘤组差异有统计学意义，提示SII、NLR、PLR、FAR、MLR及CA125水平在卵巢透明细胞癌的诊断方面具有一定的临床价值。通过ROC曲线分析，得出SII、NLR、PLR、FAR、MLR的AUC均 > 0.7，可推测这些血清学指标在一定程度上具有较高的诊断价值。FAR检测特异度、AUC最高，这说明该指标运用于卵巢透明细胞癌患者鉴别诊断具有较好的特异性。何咏梅等研究提示：FAR在卵巢癌中表达水平较对照组高 [12] ，在OCCC患者中，VTE估计发病率为11%~42%，相当于其他类型的上皮性卵巢癌发病率的2倍 [2] ，卵巢透明细胞癌细胞可在肝脏外异位表达凝血因子和TF。使患者体内凝血因子增多，促进血小板的募集，激活凝血因子的上调，形成凝血刺激反馈环：凝血因子–血小板募集–凝血因子，加重卵巢癌患者体内高凝状态。除了直接上调凝血因子的表达，其他机制包括：肿瘤组织分泌炎性细胞因子(如白细胞介素、肿瘤坏死因子-α)和促血管生成因子(如血管内皮生长因子)，这些分子可激活宿主的凝血系统，导致高凝状态 [13] 。血清肿瘤标志物CA125被用于区分良恶性卵巢肿瘤，监测治疗反应，并预测肿瘤的复发 [14] 。90%以上的晚期卵巢癌患者血清CA125水平升高 [15] 。研究表明，CA125在75.6%浆液性卵巢癌病例中升高，但在OCCC病例中为57.6% [3] 。本研究中CA125 ≥ 35U/mL，有67例，占58.7%，CA125的特异度只有0.455，说明CA125与其他的指标相比对于卵巢透明细胞癌的诊断价值不高。
本研究也存在一些局限性：首先，此项研究属于回顾性研究，病例的选择、临床数据的收集可能存在一定的选择和信息的偏移。其次，由于本研究为一项单中心研究，收集的病例数量较少，样本量较小，后期需要扩大样本量进一步验证。
综上所述，术前血清学指标简便易得，能够较好地反映患者的血液、营养及免疫状态，术前外周血SII、NLR、PLR、FAR、MLR检测一定程度上可成为卵巢透明细胞癌患者早期诊断的重要参考指标。
NOTES
*通讯作者。