富马酸丙酚替诺福韦在慢乙肝患者中的应用

Application of Tenofovir Alafenamide Fumarate in Patients with Chronic Hepatitis B

摘要: 乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus, HBV)的慢性持续感染是慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B, CHB)、肝硬化和肝癌发生发展的重要原因，是世界范围内的一个主要公共卫生问题。目前尚缺乏有效清除病毒的药物，用于一线治疗的药物为核苷(核苷酸)类似物(NUC)及干扰素(IFN)。其中富马酸丙酚替诺福韦片(tenofovir alafenamide tablets，TAF，商品名：Vemlidy)，是2018年年底在我国上市的慢乙肝治疗药物，其三期临床研究显示与富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate, TDF)相比具有同等的抗病毒效应，更高的肾脏及骨骼安全性更好的肝脏靶向性等优势。本文介绍了该药在真实世界中应用的疗效及安全性。得出了该药无论是对于初治患者还是经治患者，与TDF具有相当的病毒抑制作用，且具有更好的ALT复常率、更好的骨肾安全性，并且对于低病毒血症的患者，换用TAF也能获得更好的完全病毒学应答率。

Abstract: Chronic persistent infection with Hepatitis B virus (HBV) is an important cause of the development of chronic hepatitis B (CHB), cirrhosis, and liver cancer, and it is a major public health problem worldwide. At present, there is no effective drug to clear the virus, and the drugs used for first-line treatment are nucleos(t)ide analogues (NUC) and interferon (IFN). Among them tenofovir alafenamide tablets (TAF, trade name: Vemlidy) is launched in China at the end of 2018, and its phase 3 clinical study showed that it has the same antiviral effect as tenofovir disoproxil fumarate (TDF). Higher kidney and bone safety, better liver targeting and other advantages. This article introduces the efficacy and safety of this drug in the real world. It is concluded that the drug has comparable viral inhibition with TDF in both initial and treated patients, and has better ALT normalization rate, better bone-kidney safety, and better complete virological response rate for patients with low viremia.

1. 引言

随着乙肝疫苗的普遍接种，我国乙肝病毒新发感染率明显下降 [1] ，但是估算全国慢性HBV感染者仍高达7000~8400万，慢乙肝患者2000~3000万 [2] 。2019年全球约有3.16亿感染者，约50万人死于HBV相关疾病 [3] 。因此慢性HBV感染仍然是全球范围内的重大公共卫生问题，而目前HBV尚不能彻底清除，用于临床治疗的一线核苷类药物(NAs)只有富马酸替诺福韦、恩替卡韦和富马酸丙酚替诺福韦 [2] 。尽管三期临床研究的结果已经证明富马酸丙酚替诺福韦的临床疗效不劣于富马酸替诺福韦，并有更好地骨肾安全性 [4] [5] ，但在真实世界中的疗效和安全性尚未很好的总结，本文综述了富马酸丙酚替诺福韦在真实世界的疗效和安全性。

2. TAF的疗效

2.1. 对HBVDNA的抑制作用

2.1.1. 初治患者

Shun Kaneko等人 [6] 对59例初治患者进行随访观察(TDF：45例，TAF：14例)。基线时，两组患者基线HBV DNA水平相似(两组约6log IU/mL)；第48周两组患者HBV DNA水平均显著下降(TDF组和TAF组分别为−5.6 ± 1.8 log IU/mL和−5.0 ± 1.7 log IU/mL；P = 0.34)，两组之间HBV DNA下降水平无统计学差异。因此，该研究认为TAF与TDF对于CHB初治患者具有相当的抗病毒疗效。

Jihye Lim等人 [7] 对2747名初治慢乙肝患者(TAF组：n = 502，TDF组：n = 2245)进行回顾性研究，比较两种药物在治疗6个月、12个月、24个月、36个月的完全病毒学应答率(HBV DNA < 15 IU/mL)，结果发现TAF组在6个月时达到完全病毒学应答的患者优于TDF组(47.8% vs 42.4%, P = 0.04)，但在其它研究节点，两组之间的病毒学应答率没有统计学差异；提示TAF与TDF在病毒抑制方面疗效相当。

Sara Jeong等人 [8] 对363例CHB患者进行回顾性研究(ETV组：n = 163；TDF组：n = 154；TAF组：n = 46)，结果发现3组患者在治疗48W后实现完全病毒学应答的患者比例分别为：78.5%、82.5%和76.1% (P = 0.538)，差异没有统计学意义，提示3种药物治疗48周完全病毒学应答率相当。武媞等人 [9] 的研究同样提示提示恩替卡韦、TDF和TAF三种药物治疗48周病毒抑制率相当。

2.1.2. 经治患者

Kwan Soo Byun等人 [10] 进行了一项多中心随机非劣势研究，174名多药耐药(拉米夫定、恩替卡韦或阿德福韦)的HBV患者接受TDF单药治疗≥96周后，随机1:1切换到TAF治疗(n = 87)或继续TDF治疗(n = 87) 48周。基线时，TAF组和TDF组分别有84名(96.6%)和80名(92.0%)患者血清HBV DNA < 60 IU/mL。治疗48周后，TAF组和TDF组分别有86名(98.9%)和85名(97.7%)患者血清HBV DNA < 60 IU/mL。HBV DNA检测不到(HBV DNA < 15 IU/mL)的患者比例两组之间无统计学差异(TAF组：92.0%，TDF组：88.5%，P = 0.52)。提示从TDF切换到TAF治疗与继续TDF治疗疗效相当。

Hidenori Toyoda等人 [11] 对TDF单药治疗(≥12个月)转为TAF治疗的CHB患者进行了回顾队列研究，结果显示换用TAF治疗48周HBV DNA抑制(HBV DNA < 20 IU/mL)的患者比例从转换时的88.19%增加到91.64% (P = 0.032)和96周时的94.89% (P < 0.01)，差异均有统计学意义。该研究认为，TDF切换到TAF治疗可以获得病毒学应答的持续改善。

Mindie H. Nguye等人 [12] 比较了425例从ETV切换到TAF治疗患者的完全病毒学应答率(HBV DNA < 20 IU/mL)，结果发现TAF切换前24周和切换时的完全病毒学应答率相似[90.5% vs 91.9% (P = 0.50)]。在切换后24周、72周、96周时，完全病毒学应答率分别上升至95.3% (P = 0.05)、97.0% (P = 0.01)、97.2% (P = 0.02)，提示TAF的抗病毒疗效优于ETV。该研究认为应用ETV治疗的CHB患者，改用TAF似乎是一种更有效的治疗选择。

Eiichi Ogawa [13] 对核苷经治患者进行回顾性研究，共纳入391例患者(分别为ETV-TAF：n = 174、TDF-TAF：n = 116、NA联合-TAF：n = 101)。各组在更换为TAF时HBV DNA < 10 IU/ml的患者比例分别为：77.6%、95.7%、93.1%。更换为TAF治疗144周后HBV DNA < 10 IU/ml的患者比例分别为：98.9% vs 99.1% vs 99.0%。三组只有TDF-TAF组与基线时相比无统计学差异(P = 0.10)，ETV-TAF组(P < 0.01)与NA联合-TAF组提示核苷经治患者更换为TAF治疗后能进一步提高完全病毒学应答率。

2.2. 降低HBsAg水平

Shun Kaneko等人 [6] 的研究比较了TAF与TDF对HBsAg水平的影响。基线时，两组之间的HBsAg水平相似(TDF组：4000 IU/mL，TAF组：1595 IU/mL，P = 0.63)。治疗48周后，两组患者HBsAg均下降(TDF组：−0.29 ± 0.64 log IU/mL，TAF组：−0.15 ± 0.42 log IU/mL，P = 0.71)，差异无统计学意义。该研究提示应用TDF与TAF治疗48周在降低HBsAg水平方面无差异。

武媞等人 [9] 对96例初治CHB患者进行的回顾性研究中，也对恩替卡韦、TDF和TAF治疗患者的HBsAg水平下降程度进行了比较，治疗48周后，3组患者HBsAg水平均较基线下降，且具有显著差异，分别为：ETV组：−2.03 logIU/mL (P = 0.003)，TDF组：−2.73 logIU/mL (P = 0.001)，TAF组：−2.69 logIU/mL (P = 0.001)，但三组之间HBsAg下降水平无显著差异(P > 0.05)。该研究提示经TAF、TDF、ETV三种药物分别治疗48周后，HBsAg的水平较基线均有显著下降，但三种药物之间无差异。

与此不同的是Kumada等人 [14] 进行的回顾性队列研究共纳入286例患者(ETV组168例，ETV-TAF组108例)，并且应用Cox比例风险模型分析与HBsAg水平降低90%相关的因素。经分析，ETV-TAF组(P = 0.0038)以及BMI ≤ 25.0 kg/m² (P = 0.0139)与HBsAg水平降低相关。ETV-TAF组TAF期患者HBsAg水平的降幅大于ETV组和ETV-TAF组ETV治疗期(P = 0.0361, P = 0.0022)。因此，该研究认为：与ETV相比，应用TAF治疗，HBsAg水平下降更显著。

Yoshihito Uchida等人 [15] 的研究也提示血清HBsAg水平在TAF治疗期间下降富都大于ETV治疗期间，血清HBsAg水平在TAF和ETV治疗期间下降中位数分别0.261 vs 0.046 log IU/mL/144周(P < 0.01)。

秦建增等人 [16] 将8例核苷经治患者进行了一项随机对照研究，TAF组与TDF组各34例。治疗6个月后，TAF组13例患者实现表面抗原阴转(38.24%)，TDF组5例患者实现表面抗原阴转(14.71%, P = 0.027)，该研究认为TAF治疗6个月较TDF能获得更高的HBsAg阴转率。

2.3. HBeAg的阴转率或血清转换率

William W. L. Wong等人 [17] 对42篇关于初治CHB患者的文献进行了一项系统回顾和网络荟萃分析(NMA)，其中23篇文献仅评价HBeAg阳性患者，6篇文献包含了HBeAg阳性和HBeAg阴性患者。对于HBeAg阳性患者，进行HBeAg血清学转换的比较，发现TAF组明显优于ETV、TDF联合应用组(OR = 0.3)。并且综合比较，TAF组的HBeAg血清转换率(21%)仅次于LAM、ADV联合应用组(69%)，其次对于HBeAg水平的降低，TAF组也明显优于ETV、TDF联合应用组(OR = 3.03)。最终，该荟萃分析得出应用TAF治疗具有更高的HBeAg血清学转换率和更低的HBeAg水平。

Eiichi Ogawa等人 [13] 的回顾性研究中，发现换用TAF治疗144周时的HBeAg阳性患者发生HBeAg阴转的比例与ETV、TDF及核苷联合治疗组无差异(23.4% vs 27.8% vs 27.3% vs 16.7%，P均 > 0.05)。王发达等人 [18] 对38例HBeAg阳性CHB初治患者(TAF组22例，TDF组16例)的回顾性研究也发现，治疗1年后，TAF组与TDF组HBeAg血清转化率(18.2% vs 6.3%, P = 0.374)没有显著差异。

Sara Jeong等人 [8] 进行的363例HBeAg阳性CHB患者回顾性研究(ETV组：n = 163；TDF组：n = 154；TAF组：n = 46)，提应用ETV、TDF和TAF治疗48周在HBeAg血清学转换方面疗效相当。

程海林等人 [19] 对160例ETV经治患者的研究也提示更换为TAF治疗较单一ETV治疗能更有效提高HBeAg阳性CHB患者的HBeAg阴转率。

赵智蓉等人 [20] 对180例TDF经治患者的研究认为在短期的抗病毒治疗中，TAF与TDFHBeAg的血清转化率可能没有显著差异，但长期抗病毒治疗TAF治疗组的HBeAg的血清转化率可能会优于TDF。

2.4. ALT复常率

Jihye Lim等人 [7] 对2747名慢乙肝初治患者的回顾性研究中(TAF组502人，TDF组2245人)，对TAF和TDF治疗6个月、12个月、24个月、36个月的ALT复常率进行了比较，ALT复常率按当地实验室标准(<40 U/L)评估，TAF组与TDF组无明显统计学差异，提示TAF与TDF在ALT复常率方面疗效相当。同样Hye Yeon Chon等人 [21] 的回顾性研究发现治疗1年时TDF组患者ALT复常率明显低于ETV治疗组和TAF治疗组(分别为70.7% vs 78.9% vs 81.9%，P = 0.003)，而治疗2年时三组患者ALT复常率在统计学上无差异(81.4% vs 84.2% vs 84.8%, P = 0.752)。因此，该研究认为，长期治疗TAF与TDF、ETV的生化学疗效相当。

Pimsiri Sripongpun等人 [22] 的研究，表明换用TAF治疗48周后，中位ALT水平从33 U/L降至28 U/L，ALT复常率从42%上升至63%。在换用TAF时ALT正常的患者中，88%的患者ALT继续保持正常，而55%的ALT升高患者在换用TAF48周后ALT恢复正常。Lilian Yan Liang等人 [23] 的研究发现换用TAF治疗12个月的中位ALT水平较基线显著降低(21.0 U/L vs 25.0 U/L; P < 0.01)，ALT复常率高于基线(89.9% vs 83.7%; P = 0.037)，差异均具有统计学意义。Eiichi Ogawa等人 [13] 的回顾性研究中也发现核苷经治患者尤其是TDF经治患者，换用TAF治疗可以获得更高的ALT复常率。以上研究提示核苷经治患者换用TAF治疗能持续改善患者的ALT水平，进一步提高ALT的复常率。

Hidenori Toyoda等人 [11] 的研究提示TAF具有较好的长期生化学应答。

2.5. 对低水平病毒血症患者的疗效

部分患者即使长期抗病毒治疗仍未达到完全病毒学应答，HBVDNA低于2000 IU/ml，但仍高于检测线，这部分患者定义为低病毒血症 [12] 。我国《慢性乙型肝炎防治指南》2022年版 [3] 指出：“抗病毒治疗后低病毒血症与CHB肝纤维化进展、发生失代偿期肝硬化及HCC风险，以及长期生存率降低密切相关”。因此尽快实现完全病毒学应答是延缓疾病进展、降低肝病相关并发症，延长患者生存的关键。

Zhongbin Li等人 [24] 的前瞻性研究，提示对于应用ETV治疗后低水平病毒血症的患者，与继续ETV单药治疗相比换用TAF治疗能获得更高的病毒学应答率和ALT复常率。

程海林等人 [19] 对的研究同样发现对ETV经治后低水平病毒血症的CHB患者，应用TAF抗病毒治疗与继续ETV治疗相比能更获得更高的HBV DNA阴转率及HBeAg阴转率。

综上TAF在真实世界中初治患者的疗效与三期临床试验的结果一致。对于TDF、ETV及其他NAs药物经治患者，更换为TAF治疗能获得病毒学和生化学的持续改善，能获得更高的ALT复常率、完全病毒学应答率及HBeAg阴转率。

3. TAF的安全性

虽然核苷类药物能有效抑制HBV复制并降低疾病进展的风险，但它们不能清除共价闭合环DNA的复制模板，HBsAg血清清除也很少发生 [25] 。为了延缓疾病的进展，大多数患者需要长期规律的口服核苷类药物。因此，核苷类药物的长期安全性值得关注。

3.1. TAF的肾安全性

一些临床研究观察到部分长期接受NAs治疗的患者可能会出现肾脏功能和骨骼的损伤 [25] [26] [27] [28] 。肾功能损害是NAs治疗相关的主要不良事件之一 [29] 。一项关于HIV患者的回顾性研究表明，长期应用TDF可能会增加肾脏疾病的风险，即使对于无肾脏危险因素的患者也是如此 [30] 。在两项Ⅲ期临床试验中，TAF较TDF具有更好的肾脏安全性已经得到证实 [4] [5] 。欧洲肝脏研究协会指南(EASL) [31] 中推荐ETV和TAF作为肾毒性易感因素患者的首选药物。

最近，Chan-Young Jung等人 [32] 对接受ETV或TAF治疗的初治患者进行了回顾性纵向队列研究，经过倾向评分1:1匹配，在Kaplan-Meier分析中，ETV组CKD ≥ 1期的累积进展发生率显著高于TAF组(P < 0.01)。因此，对于初治患者，TAF与ETV相比具有更高的肾脏安全性，更推荐TAF用于肾损伤风险患者的治疗。

Mina S. Farag等人 [33] 对肾功正常和肾功受损的CHB患者进行了长达160周的随访研究，观察到76%的Egfr < 60 mL/min且应用TDF期间肾脏恶化的患者，在改用TAF一年后逆转为eGFR升高(P = 0.009)，并且在随访中这些eGFR的改善持续了三年以上；该研究还观察到在2期慢性肾脏疾病(CKD)患者(eGFR 60~89 mL/min)中，应用TDF期间eGFR持续下降，改用TAF一年后eGFR下降趋势停止(P = 0.09)，该研究得出CHB患者应用TAF治疗可改善肾功能的结论。

Lilian Yan Liang等人 [23] 对393例CHB患者进行的一项回顾性研究也得出相同的结论，该研究将TDF或ETV切换到TAF的时间定义为基线，发现在TDF或ETV治疗期间，eGFR从第12个月开始下降，在TAF治疗期间，eGFR从基线到第12个月有明显升高[68.5 ± 21.5 (基线) vs 69.2 ± 21.5 ml/min/1.73m² (TAF治疗后第12月)，P = 0.004]，提示TAF与TDF或ETV相比，具有更好的肾脏安全性。此外，Shun Kaneko等人 [6] 进行的由TDF治疗更换为TAF治疗的研究也表明，从TDF治疗更换为TAF治疗后可以显著改善TDF治疗期间下降的肾小球滤过率。

Tetsuya Hosaka等人 [34] 为研究TAF的长期安全性，对306例TDF或ADV转换为TAF治疗的CHB患者进行了一项前瞻性观察队列研究。其中190例(65.3%)为慢性肾脏疾病(CKD) 1~2期，106例(34.7%)为慢性肾脏疾病(CKD) 3a~4期。该研究通过分析eGFR斜率，发现TDF或ADV转换为TAF可改善基线CKD 3a~4期患者的肾功能。相比之下，基线CKD 1~2期的肾功能未见明显变化。因此，更推荐CKD 3a~4期患者长期应用TAF治疗。

Tse-Ling Fong 等人 [35] 为研究TAF的肾脏安全性，进行了一项前瞻性研究，该研究共纳入75名CHB患者，既往接受TDF治疗至少12个月，转换为TAF治疗随访24周。TAF治疗第12周时尿β-2微球蛋白/肌酐比值较基线时显著改善，并且这种改善持续到第24周(基线、第12周和第24周的中位数变化：1.5、1.0和1.1 mcg/g，P < 0.01)，视黄醇结合蛋白/肌酐比值从基线到第12周和第24周观察到类似的变化(基线、第12周和第24周的中位数变化：1.8、1.4和1.4 mcg/g，P < 0.01)。因此，对于既往接受TDF治疗的患者切换为TAF治疗后的12周内，肾小管功能标志物均有显著改善。

Brian T. Lee等人 [36] 对61名TDF(至少1年)更换为TAF治疗的CHB患者进行了长达72周的随访研究观察到，与基线相比，TAF治疗24周时尿β-2-微球蛋白(1.5 vs 1.2μg/g, P < 0.01)和尿视黄醇结合蛋白(1.7 vs 1.5μg/g, P < 0.01)均有显著改善。

上述真实世界的研究，与三期临床试验结论一致，TAF对于肾小球和肾小管均具有更好的安全性。

3.2. TAF的骨安全性

有研究 [37] 认为，TDF导致近端小管损伤引起的磷酸盐消耗，进而导致骨转化率增加是引起骨损害的机制之一。还有研究 [38] 认为，应用TDF治疗会导致成骨细胞基因表达谱的变化，从而影响成骨细胞在骨形成过程中的功能。因此，临床上不少学者对于“应用TAF治疗是否具有更好的骨安全性”这一问题进行探索。

Tse-Ling Fong等人 [35] 对176名接受TDF治疗至少1年的CHB患者进行了一项前瞻性研究，该研究将患者更换TAF治疗时测量的骨密度定为基线，发现从基线到第12周，髋关节和脊柱骨密度的平均变化百分比显著增加(分别为+12.9%和+2.4%，P < 0.01)，在第12周至24周期间，BMD未见明显变化。因此，该研究发现先前接受TDF治疗的CHB患者在改用TAF后的12周内骨密度有显著改善。Brian T. Lee等人 [36] 对61名TDF更换为TAF治疗的CHB患者进行了72周的随访研究观察到，由TDF转换为TAF后，通过测量髋关节和腰椎密度，发现在第24周时BMD有所改善，这种改善在72周的髋关节测量中持续存在，然而与第24周相比，腰椎测量值在第72周下降，与基线相比不再有差异。

Wai-Kay Seto等人 [39] 进行了一项双盲研究，1298例患者被随机(2:1)分为TAF组(25 mg, n = 866)和TDF组(300mg, n = 432)。该研究应用髋关节和脊柱BMD、骨转换血清标志物[1型胶原蛋白c端交联末端肽(CTX)]和骨形成标志物[(1型胶原蛋白n端前肽(P1NP)、骨钙素(OC)和骨特异性碱性磷酸酶(bsAP)]、骨代谢的标志[血清甲状旁腺激素(PTH)]来评估TAF和TDF的骨安全性。在第96周时，应用TAF治疗的患者髋关节和脊柱骨密度下降幅度(−0.33%)明显小于接受TDF的患者(−2.51%) (P < 0.01, −0.75% vs −2.57%, P < 0.01)。基线时，5种骨生物标志物的中位值在两个治疗组之间相似。在96周的治疗过程中，与应用TAF治疗的患者相比，应用TDF治疗的患者CTX、P1NP、OC和bsAP较基线有较大的中位数增长，均有显著性差异(P < 0.001)。因此，TAF与TDF相比，对于骨密度和骨生物标志物的影响较小，骨安全性高。

以上研究均提示与TDF相比，TAF具有更好的骨骼安全性。

3.3. TAF对于血脂及体重的影响

有研究发现，TAF长期应用对血脂有一定的影响，而低密度脂蛋白(LDL)与动脉粥样硬化的关系密切 [40] ，因此，需密切关注TAF对血脂的影响。Kazuharu Suzuki等人 [41] 通过临床试验观察到TDF与ETV相比，TDF可以降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-c)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-c)水平，调节脂质代谢。

Kazuharu Suzuki等人 [42] 进行了一项回顾性研究，评估了69例CHB患者从TDF切换到TAF治疗6~12月后的血脂浓度的变化，发现从TDF切换到TAF不仅增加了慢性乙型肝炎患者的TC (180 ± 28 mmol/L vs 199 ± 32 mmol/L, P < 0.01)、LDL-c (99 ± 24 vs 112 ± 30 mmol/L, P < 0.01)和HDL-c (55 ± 15 vs 58 mmol/L ± 16, P < 0.01)水平，而且还增加了氧化的LDL-c (106 ± 42 vs 116 ± 33 mmol/L, P < 0.01)和非HDL-c (125 ± 26 vs 141 ± 31 mmol/L, P < 0.01)水平。此外，从TDF改用TAF后，基于任何血脂异常的比率从33%增加到39%。因此，应用TAF治疗期间应监测患者的血脂水平。

近期，Joonho Jeong等人 [43] 采用倾向评分匹配(PSM)方法，对237例接受TAF治疗的CHB患者分别与接受TDF治疗、非活动期慢乙肝和健康对照组进行比较，评估TAF对于CHB患者血脂的影响，根据PSM，各队列匹配量分别为70:140 (TAF:TDF)、140:560 (TAF:健康对照)、89:89 (TAF:非活动期CHB)和368:1472 (TDF:健康对照)，TAF组和TDF组基线时TC水平在两组间无显著性差异(172.8 ± 31.5vs 168.8 ± 30.8 mmol/L, P = 0.193)，但48周时TAF组TC水平明显升高，两组间差异有统计学意义(176.3 ± 32.9 vs 156.7 ± 27.7 mmol/L, P < 0.001)，48周时TAF组与健康对照组、非活动期CHB的空腹血脂水平(包括TC，LDL，HDL，TG)以及TC/HDL、LDL/HDL均无显著差异(P > 0.05)，但TDF组与健康对照组48周时TC水平具有显著差异(156.2 ± 28.3 vs 175.0 ± 29.5 mmol/L, P < 0.01)，该研究提示TAF可能不会对CHB患者的血脂造成显著影响，但是TDF或许具有一定的降脂作用。

Yeqiong Zhang等人 [44] 为评价TAF对CHB患者血脂水平的影响，比较了TAF组(n = 121)和对照组(n = 30，应用ETV或TDF治疗)治疗前后的总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及甘油三酯(TG)水平。该研究发现TAF治疗48周后，TAF组TC、TG水平明显高于基线，差异具有统计学意义，但LDL-C水平与基线相比差异不显著(LDL-C: 3.17 vs 3.31 mmol/L, P = 0.750)。TAF组TC、TG、LDL-C水平明显高于对照组，差异具有统计学意义。该研究认为TAF主要影响血脂中的TC和TG，对LDL-c影响不大，因此，对于存在血脂异常或者有危险因素的患者，更推荐应用ETV或TDF。

Ming-Lun Yeh等人 [45] 对121名CHB患者改用TAF后的体重变化进行了回顾性研究，发现由其他NAs治疗更换为TAF治疗后12个月，体重从66.4 ± 11.8 kg显著增加到67.8 ± 12.3 kg (P < 0.01)，21.1%的受试者体重增加≥5%。因此，体重指数较大的患者，应用TAF治疗时应考虑其对于体重的影响。

基于上述研究，对于存在脂质代谢异常、体重指数较大、存在心血管疾病风险的CHB患者，推荐应用TDF或ETV治疗，但以上研究样本量较小，未来仍需开展前瞻性大样本临床研究来获得更多的循证医学证据。

目前慢乙肝患者均需长期口服抗病毒药物治疗，因此，其长期安全性不容忽视。不少研究表明，应用TAF抗病毒治疗的相关不良反应较少 [46] [47] [48] ，安全性较高，作为长期口服抗病毒治疗药物，其安全性有较大优势。

总之，TAF作为慢乙肝治疗的一线药物推荐，在真实世界的研究中具有与TDF相当的病毒抑制作用，更好的ALT复常率，相比TDF具有更好的骨肾安全性。对于TDF、ETV及其他NAs经治患者，更换为TAF治疗能获得病毒学和生化学的持续改善，甚至在HBsAg水平及ALT水平疗效更佳；对于恩替卡韦治疗出现低病毒血症的患者，换用TAF治疗也能获得更好的完全病毒学应答率。对于存在脂质代谢异常体重指数较大、存在心血管疾病风险的CHB患者更推荐应用TDF。应用TAF治疗过程中应注意监测患者的血脂水平变化。TAF能否导致低密度脂蛋白等血脂水平升高，还需更多大样本的临床研究明确。并且TAF相关不良反应较少，其安全性方面也存在较大优势。

作者贡献声明

刘雪负责设计论文框架，起草论文，拟定写作思路；蒋雪梅负责论文修改，指导撰写文章并最后定稿。

利益冲突声明

本文不存在任何利益冲突。

参考文献

NOTES

^*通讯作者。