急性心肌梗死后应激性高血糖的研究进展

Progress of Stress Hyperglycemia after Acute Myocardial Infarction

摘要: 应激性高血糖是指在应激反应或危重疾病时血糖相对升高的状态，与急性心肌梗死短期及长期不良预后均有关。但是急性心肌梗死后应激性高血糖的最佳衡量指标、最佳临界值、损伤的潜在机制及严格控制血糖能否改善急性心肌梗死伴有应激性高血糖患者的预后尚未明确定论。本文章将对急性心肌梗死后应激性高血糖的研究现状及未来的发展方向做一综述。

Abstract: Stress hyperglycemia is a state of relatively elevated blood glucose in response to stress or critical illness and is associated with both short- and long-term poor prognosis in acute myocardial in-farction. However, the optimal measure of stress hyperglycemia after acute myocardial infarction, the optimal threshold, the underlying mechanisms of injury, and whether strict glycemic control can improve the prognosis of patients with acute myocardial infarction with stress hyperglycemia have not been clearly established. This article will provide an overview of the current status of research on stress hyperglycemia after acute myocardial infarction and future directions.

1. 引言

心血管疾病(Cardiovascular Disease, CVD)严重危害人类健康，其中急性心肌梗死(Acute Myocardial Infarction, AMI)作为最严重类型，具有起病急、进展快、死亡率高等特点。目前，AMI的诊断、介入治疗的技术以及二级预防等方面取得了很大的进展，但AMI仍然是我国和世界范围内发病率和死亡率很高的疾病 [1] [2] 。因此，寻找简单、有效的生物学标志物，以用于AMI患者的风险分层、预后评估及指导治疗尤为重要。

早在1878年，克劳德·伯纳德(Claude Bernard)发现出血性休克时出现高血糖 [3] 。应激性高血糖(Stress Hyperglycemia, SH)是指在应激反应或危重疾病时血糖相对升高的状态 [4] ，通常反映相应疾病的严重程度 [4] [5] [6] 。AMI患者通常病情危重且常伴有应激性血糖升高。过去几十年来，人们逐渐认识到SH与AMI患者不良心血管事件的发生独立相关 [7] [8] 。然而，目前SH与AMI之间还存在许多需要解决的问题，比如AMI中SH的统一定义、SH的最佳衡量方法、SH最佳临界值的定义、SH损伤的潜在机制以及积极降糖治疗是否能够改善伴有SH的AMI患者预后。本综述对急性心肌梗死后应激性高血糖的研究现状以及未来的发展方向做一综述。

2. 衡量SH的相关指标

2.1. 入院血糖

入院血糖(admission blood glucose, ABG)是最早被关注的衡量SH的指标，但ABG在不同的年龄组及不同糖代谢状态的AMI患者中预测不良结局的价值可能存在差异。近期一项 [9] 临床研究结果显示，对糖尿病和心肌梗死类型进行分层后，ABG与65~74岁AMI患者28天内病死率显著相关，而与75~84岁AMI患者28天内病死率无显著相关性。研究者认为AMI患者年龄越大，他们可能有更多的并发症，入院时可能病情更重，导致这些患者死于这些情况的概率似乎高于因ABG升高而死亡的概率。另一项纳入2768例AMI患者的研究 [10] 中指出，在糖尿病患病率较高的AMI患者中ABG与较高的长期全因死亡率相关，且与患者糖代谢状态和AMI类型无关，是AMI后全因死亡率的强预测因子。同时研究人员发现，相比ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI)患者，ABG在非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-elevation myocardial infarction, NSTEMI)患者中更有力地预测全因死亡率。近期有一项研究 [11] 首次讨论ABG (采血前至少禁食8小时，且大于7.8 mmol/L)与接受直接经皮冠状动脉介入治疗(primary percutaneous coronary intervention, PPCI)的ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI)患者发生主要心脑血管不良事件(major adverse cardiovascular and cerebrovascular event, MACCE)和不良冠状动脉血管造影结果之间的关系，并发现ABG似乎与STEMI患者术中出现心肌梗死溶栓试验(thrombolysis in myocardial infarction, TIMI)血流差、血栓负荷大及远端栓塞等不良血管造影结果有关，并与MACCE发生率增加有关。

近期另一项 [12] 前瞻性、全国多中心的研究发现，ABG与伴有糖尿病和非糖尿病的AMI患者2年全因死亡率之间存在明显的正相性关系，并同时计算出ABG预测2年全因死亡率的最佳临界值分别为9.0 mmol/L和6.2 mmol/L。最新一项 [13] 纳入1099例均接受PCI治疗的STEMI患者的队列研究中指出，无论患者是否伴有糖尿病，ABG与STEMI患者院内死亡和全因死亡风险增加显著相关，并发现ABG的升高与死亡率之间的非线性关系，而是J行曲线，且在ABG水平大于5.0 mmol/L发生阈值效应。

总之，众多研究表明ABG与AMI患者不良结局相关，且在不同的年龄组及不同糖代谢状态的AMI患者中预测不良结局的价值和最佳临界值存在差异，但ABG尚未被证明为AMI患者的独立风险因素。因此，部分学者认为把ABG作为衡量SH的指标并不能够准确的反映AMI患者在应激状态下的真实血糖水平。

2.2. 空腹血糖

早期的众多研究以ABG作为衡量SH的指标，而空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)与AMI相关的临床研究极少。Zeller [14] 等首次提出空腹血糖受损与AMI患者住院期间发生心源性休克的较高风险相关。另一项研究 [15] 发现ABG是非糖尿病AMI患者长期死亡率的独立预测因子，但并不能预测合并糖尿病的AMI患者的死亡率。近期一项研究 [16] 表明，FBG升高与非糖尿病STEMI患者30天内发生心力衰竭和左心室功能障碍发生风险增加独立相关。不少研究提示FBG在预测AMI患者不良预后方面优于ABG，尤其在非糖尿病患者中预测价值更为显著，其可能原因考虑为部分糖尿病患者平时血糖控制欠佳、最近一次就餐情况以及检测时间差异等多种因素在一定程度上掩盖了SH的真实水平。目前仍需要更多的大型研究来进一步验证FBG在预测AMI患者不良预后中的价值。

2.3. 血糖间隙

目前为止SH尚无统一的最佳临界值，有些研究者认为由于未考虑长期慢性血糖的影响，ABG和FBG并不能完全体现真正SH的水平。因此，Liao [17] 等提出了血糖间隙(glycemic gap, GG)的概念，计算公式为ABG减去估算的平均血糖。其中估算的平均血糖(estimated average glucose, eAG)计算公式为eAG = 1.59 × 糖化血红蛋白 − 2.59，能够反映患者近3个月的血糖控制的平均水平 [18] 。研究者认为GG通过消除长期慢性高血糖对合并糖尿病AMI患者入院时高血糖的影响，能够更加准确的反映真实的SH水平。近期一项纳被入294例AMI患者的研究 [19] 中指出，GG是预测AMI患者院内发生主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events, MACEs)的强力预测指标。

最新一项 [20] 纳入4952例STEMI患者的大规模多中心观察性研究中提出另一种计算GG的新定义：GG_mean = MGL − eAG，其中MGL (mean blood glucose level)被定义为患者入院后24小时内三次血糖值的平均值。该研究结果显示，GG_mean升高与STEMI患者30天全因死亡率和MACEs增加独立相关，与糖尿病状态无关，同时与ABG和GG(ABG-eAG)相比，GG_mean对STEMI患者发生不良事件具有更好的预测价值。另外，研究者认为GG_mean可以提供常规危险因素以外的增量预后信息，可以考虑纳入STEMI危险分层中以便更好的鉴别高危患者。目前关于GG与AMI预后相关的研究证据尚缺乏，仍需要大型临床研究来进一步明确GG与AMI之间的关系。

2.4. 应激性血糖比值

应激性血糖比值(stress hyperglycemia ratio, SHR)是另一个衡量SH的新指标，由Roberts等 [21] 首次提出，其计算公式为SHR = ABG/eAG。在项纳入5417例STEMI患者的大型多中心观察性研究中 [22] 显示，SHR与STEMI患者30天内发生MACEs风险和死亡率增加独立相关，并将升高的SHR来替换TIMI风险评分中的糖尿病、心绞痛或高血压病史时，可提高STEMI患者尤其是合并糖尿病的STEMI患者TIMI风险评分的预测效率。然而，该研究中超过50%的患者接受了溶栓治疗。近期一项纳入5308例AMI患者的中国心肌梗死登记研究 [23] 中首次比较了空腹SHR [首次FBG (mmol/L)/(1.59 × 糖化血红蛋白 − 2.59)]、首次FBG和糖化血红蛋白对AMI患者院内死亡率的预后价值，研究中发现空腹SHR和首次FBG与AMI患者院内死亡率显著相关而非糖化血红蛋白，且糖尿病和非糖尿病患者中两者预测能力几乎无差异。另一项纳入5562例急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)患者的亚洲大型队列研究 [24] 中显示，当植入药物洗脱支架的ACS患者2年随访时，SHR与主要心脑血管不良事件(MACCE)发生率、MACEs发生率呈U相关，而与院内心源性死亡和心肌梗死呈J型相关，且SHR与不良预后最佳拐点为0.78。最新一项 [13] 纳入1099例STEMI患者的队列研究中发现，当SHR值(SHR = FBG/糖化血红蛋白，其通过FBG除以糖化血红蛋白水平获得)超过1.2时，STEMI患者住院死亡风险和全因死亡率显著增加，且应激性高血糖与STEMI患者死亡率之间关系不是线性，而是J型曲线。

SHR与阻塞性心肌梗死患者预后相关的研究较多，而与冠状动脉非阻塞性心肌梗死(myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries, MINOCA)预后相关的研究罕见。最近Abdu等 [25] 研究者指出，SHR与MINOCA患者的长期(平均随访34个月)不良预后独立相关，并计算出SHR预测不良临床事件的最佳临界值为0.86。此外，也有研究发现升高的SHR与接受PCI的STEMI患者发生无复流 [26] 和住院期间发生肺部感染 [27] 有密切相关。

另一项 [28] 纳入5841例STEMI和4105例NSTEMI患者的大型研究中发现，在STEMI患者中SHR对预测合并糖尿病和非糖尿病患者一年全因死亡率的最佳临界值分别为1.68和1.51，而在NSTEMI患者中，SHR对合并糖尿病和非糖尿病患者一年全因死亡率的最佳临界值分别为1.53和1.27。众多研究显示，与ABG、FBG和GG等衡量SH的指标相比，SHR在预测AMI患者的不良预后及危险分层等方面的价值可能更为显著。由于SHR在不同年龄组、不同糖代谢状态及不同心肌梗死类型的人群中预测不良临床结局的价值及最佳临界值之间可能存在差异，未来需要更多大型前瞻性临床研究来进一步明确SHR与AMI患者预后之间的关系及最佳临界值。

3. AMI后SH的发生及损伤机制

AMI后SH的发生机制尚不明确。糖尿病患者中高血糖出现是通常由β细胞功能障碍以及胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)共同作用的结果等。但不同于糖尿病的机制，AMI后SH的发生是由神经、激素及IR等多种因素共同参与的复杂的病理生理过程 [29] 。

同样，AMI后的SH对心脏的损伤机制目前尚完全确定。根据既往的研究发现SH可激活内分泌系统，释放过量儿茶酚胺和细胞因子，加重炎症反应和氧化应激，促进血栓前状态，诱发内皮功能障碍，损害微循环功能 [5] [30] [31] [32] [33] 。此外，由于血液胰岛素不足和心肌细胞糖酵解底物水平下降，心脏不得不使用游离脂肪酸作为替代底物 [34] ，这可能进一步加剧心肌收缩力的降低，并增加随后发生泵衰竭和心律失常的风险，这些病理生理变化会形成恶性循环，最终导致AMI患者预后恶化。

4. AMI伴有SH患者血糖管理

4.1. 严格管理血糖能否改善AMI伴有SH患者预后

病理生理学证据支持高血糖对心肌损害的直接影响，故理论上AMI伴有SH患者严格的血糖控制通过抗炎、抗凋亡、抗氧化应激、内皮保护、血浆游离脂肪酸减少、抗糖作用、改善胰岛素抵抗和心脏能量代谢、心脏干细胞保护和降低肾上腺能素系统激活等一系列机制 [35] 来发挥心脏保护作用。令人遗憾的是，支持上述病理学背景的临床研究很少，甚至不少临床研究之间存在较大的争议。

第一个大型临床研究DIGAMI1 [36] 试验，目的在于评估严格控制血糖对ABG > 11 mmol/的AMI患者死亡率的影响。其研究结果显示，在合并糖尿病的AMI患者持续接受至少3个月的皮下注射胰岛素后可进一步降低其一年总死亡率，一年后死亡率降低29%，尤其是那些从未接受过胰岛素治疗且风险相对较低的患者获益最多。但DIGAMI1试验中总死亡率低于预期，因此几乎没有统计能力来检测死亡率下降的原因。故随后实施了DIGAMI2 [37] 试验，而此试验无法复制DIGAMI1研究结果，胰岛素基础上强化控制血糖未能显著降低AMI患者的短期及长期死亡率。同样，另一项大型HI-5研究 [38] 结果也显示强化胰岛素治疗不能降低AMI患者死亡率。

大型随机试验BIOMArCS-2 [39] 中，研究者将ABG > 140~288 mg/dl的ACS的患者随机分为干预组和对照组，干预组给予强化血糖管理策略，将血糖控制在85~110 mg/dL，对照组为常规治疗，却试验未能证明强化血糖管理与心肌梗死面积减少有关，反而提示强化血糖管理患者中死亡或第二次自发性心肌梗死的复合点发生率显著增加(6周随访)，认为强化血糖控制管理导致持续的有害影响，并不推荐强化胰岛素治疗严格控制血糖。Lee等 [40] 研究者发现，合并或不合并2型糖尿病AMI患者的入院低血糖与30天死亡率增加的密切相关因素。尤其是与糖尿病控制良好的患者相比，糖尿病控制不良的AMI患者的低血糖与30天死亡率增加有关。因此，不少研究者认为过去使用胰岛素控制血糖为目标的临床研究中严格控制血糖的优点被低血糖抵消，因为胰岛素的使用很容易引起低血糖。到目前为止，严格血糖控制能否改善对AMI伴有SH患者预后尚未明确的结论，目前需要更多的大型随机临床研究来明确严格血管控制策略在改善AMI伴有SH患者预后中的价值。

4.2. AMI伴有SH患者最佳血糖控制目标

目前对AMI伴有SH患者最佳血糖控制目标尚无统一标准，但大家对于避免低血糖是达成一致的。令人值得关注的是，HI-5研究的事后分析 [41] 发现降糖治疗期间的相对血糖比绝对血糖与不良结局的相关性更强，并提出AMI降糖期间使用相对而不是绝对的血糖阈值进行干预和治疗血糖目标的新的血糖控制策略。然而，目前尚无大型临床研究确定使用相对血糖对AMI患者进行降糖的临床效果及最佳临界值。因此，综合考虑到既往大量研究的结果，2023年欧洲心脏病协会指南 [42] 建议对所有ACS患者在初始评估时评估血糖状况，最好尝试适度严格的血糖控制，同时特别强调避免ACS早期出现低血糖，针对持续胰岛素输注建议在无法达到最佳血糖控制的情况下再考虑使用，并建议维持血糖 < 11.0 mmol/L (200 mg/dL)或<10.0 mmol/L (<180 mg/dL)为较合理。目前仍需要大型临床研究来进一步明确AMI伴有SH患者最佳降糖策略及最佳糖控制目标。

4.3. 新型降糖药物在AMI伴有SH患者中的应用

目前的科学指南 [43] 表明，钠–葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, SGLT2i)和胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1 receptor agonists, GLP-1RA)作为一线降糖药物，用于有高危指标或已确立的动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)或心力衰竭的2型糖尿病患者。特别是在心衰患者中，前者是首选，而后者在高风险或已确诊的ASCVD的病例指标中是首选。有研究 [44] 指出，SGLT2i可降低线粒体氧化应激，改善内皮功能，可改善SGLT2i使用者的预后。最近另一项 [45] 研究指出，SGLT2i可降低AMI患者住院期间发生急性心力衰竭(acute heart failure, AHF)的风险，并对高血压合并NSTEMI患者发生AHF具有较强的保护作用。SGLT2i显著降低了糖尿病患者和非糖尿病患者住院AHF的风险，进一步表明SGLT2i在AMI中的潜在保护作用。

在AMI患者中有不少关于GLP-1RA的研究，但结果相互矛盾。早期有关艾塞那肽的研究 [46] 显示，在接受PCI的STEMI患者中使用艾塞那肽并没有减少心肌梗死面积(以危险面积的百分比表示)。ACS患者不仅需要将血糖维持在安全范围，还需要降低短期血糖变异性(GV)，以改善心血管转归。最近有研究 [47] 显示GLP-1RA在ACS初期的短期血糖变异性和氧化应激中具有有益作用。尽管目前不少研究支持SGLT2i和GLP-1RA具有对心血管保护作用，但目前尚无其与AMI伴有SH患者中早期应用及预后相关的大型临床研究，未来需要大型临床研究来进一步明确新型降糖药物在AMI伴有SH患者中早期应用的临床效果及长期预后之间的关系。

5. 总结和展望

不论是否合并糖尿病，SH与AMI患者短期及长期预后较差密切相关。目前所知的病理生理学理论支持SH过程中的高血糖对心肌损害的直接影响，同样也有大量研究支持AMI过程中严格控制血糖对心肌的保护作用的机制的证据。然而，支持这种病理生理的为背景的研究很少。未来仍需要大型随机临床研究来进一步明确AMI患者中SH的最佳衡量指标、最佳临界值及最佳血糖控制范围，并进行大型随机临床试验以明确新型降糖药物是否能改善AMI伴有SH患者的预后。

参考文献

NOTES

^*通讯作者。