中医药学结合SSRIs类药物治疗抑郁障碍的研究进展

Progress of Traditional Chinese Medicine Combined with SSRIs in the Treatment of Depressive Disorder

摘要: 抑郁障碍是我国常见的精神疾病之一，目前关于抑郁障碍的治疗，主要是以选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRIs)，如氟西汀、帕罗西汀等的药物治疗和以改良无抽搐电休克治疗为代表的物理治疗，同时结合心理治疗。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂是一种常用的抗抑郁药物，主要是通过阻断大脑中5-羟色胺的再摄取，增加5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而发挥抗抑郁的作用。与其他抗抑郁药相比，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂具有更好的安全性。中医治疗抑郁障碍常选用中医方剂或中成药治疗，中医治疗具有接受度好、疗效可观、不良反应低等优点，而中西医结合治疗抑郁障碍已经成为一种趋势，且疗效好，故本文将就此做一详细综述。

Abstract: Depressive disorder is one of the common mental diseases in China. Currently, the main treatment of depressive disorder is selective serotonin reuptake inhibitor (SSRIs), medications such as fluoxetine, paroxetine, etc., and physical therapy represented by modified non-convulsive electro-convulsive therapy, combined with psychotherapy. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are commonly used antidepressant drugs that work primarily by blocking serotonin reuptake in the brain and increasing serotonin concentration in the synaptic gap. Selective serotonin reuptake inhibitors have a better safety profile than other antidepressants. Traditional Chinese medicine (TCM) is often used to treat depression disorder. TCM treatment has the advantages of good ac-ceptance, considerable curative effect and low adverse reactions, and the combination of traditional Chinese and Western medicine in the treatment of depression disorder has become a trend with good curative effect, so this article will make a detailed review.

1. 引言

抑郁障碍(major depression, MD)是我国临床常见的精神疾病之一，其核心症状主要表现为心境低落、兴趣减退以及快感缺失 [1] 。该疾病具有患病率高、自杀率高、自残率高等特点。抑郁障碍的病因尚不清楚，发病机制也较为复杂 [2] 。研究资料表明，遗传因素、生物学因素和社会心理因素对该病的发生和发展均有重要影响。目前抑郁障碍的治疗方法主要为药物治疗及物理治疗。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRIs)，选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotonin norepinephrine reuptake inhibitor, SNRls)为代表的药物常用于临床治疗中 [3] 。SSRIs类药物如氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰，是目前在临床中应用率最广的抗抑郁药物 [4] ，它具有抗抑郁谱广，可用人群受限较小等特点，且各个年龄段的病患用药后自杀风险小 [5] 。且指南中也将SSRIs作为治疗抑郁障碍的A级(即优先建议)推荐药物 [6] 。

在中医学中，并无抑郁障碍或者抑郁症的定义，而是将其归属于“郁证”范畴进行分类与治疗，并认为该类疾病的发生与肝、心、脾等脏腑关系密切，以心情抑郁、情绪不宁、胸部满闷等症状为主要临床表现 [7] 。常用的治疗方法包括疏肝解郁、调和气血、养心安神等 [8] 。而中西医结合治疗抑郁障碍常用的治疗方法包括抗抑郁药联合中药方剂如血府逐瘀汤、温胆汤等，联合中成药如舒肝解郁胶囊、解郁丸、丹栀逍遥丸等，疗效证实均较单一用药好 [9] [10] [11] [12] [13] 。针灸、心理与物理治疗等 [14] 也在抑郁障碍的治疗中发挥一定的作用。中西医结合治疗抑郁障碍的前景是非常广阔的，故本文就中医学联合SSRIs类药物治疗抑郁障碍的研究进展做一详细综述。

2. 中医药联合SSRIs类药物联合治疗抑郁障碍

2.1. 丹栀逍遥散

丹栀逍遥散亦称加味逍遥散，出自明代薛己的《内科摘要》，具有疏肝健脾的作用，主治肝脾血虚、化火生热 [15] 。《太平惠民和剂局方》中逍遥散是在四逆散的基础上加入茯苓、白术、当归等组成，而丹栀逍遥散则是在逍遥散的基础上加入牡丹皮和栀子 [16] ，在临床应用时，医者根据患者的实际情况，进行药物的加减。丹栀逍遥散具有抗焦虑和抑郁的作用 [17] ，治疗轻中度抑郁症的临床疗效显著，副作用小 [18] 。临床上常与其他药物或物理治疗联合使用以达到抗抑郁的作用。关于丹栀逍遥散改善抑郁患者情绪的机制，还在进一步研究和证实中。有研究显示，丹栀逍遥散可提高抑郁患者外周血液中5-羟色氨酸水平，调整脑源性神经营养因子水平，从而缓解患者的抑郁症状 [19] 。许二平等 [20] 人动物模型实验证实，加味丹栀逍遥散可通过降低血浆中皮质醇和肾上腺皮质激素的水平，拮抗应激导致的下丘脑–垂体–肾上腺轴(hypothalamus-pituitary-adrenal axis, HPA)亢进从而起到改善抑郁模型大鼠的抑郁症状。郭晓冬等 [21] 人也通过相关动物模型的研究表明，逍遥散可以通过调节海马内盐皮质激素受体和糖皮质激素受体的蛋白表达而起到抗抑郁的作用。

有研究证实，当盐酸氟西汀与丹栀逍遥散联合使用时，能起到协同作用，增强抗抑郁功效，同时也减少了不良反应 [22] 。霍军等 [23] 人的研究也得出了相同的结论，丹栀逍遥汤合并氟西汀治疗抑郁障碍患者具有治疗效果可观，安全性较高，患者依从性好等优点。王洋等 [24] 人的研究也证实丹栀逍遥散联用氟西汀与单用氟西汀治疗抑郁症的临床疗效相当，且联合使用后降低了不良反应，比单用氟西汀更安全。另外，童梓顺等 [25] 人的研究也证实，丹栀逍遥散联合盐酸氟西汀治疗抑郁障碍患者，不仅可以有效改善患者抑郁情绪及认知功能，还能提升血清脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor, BDNF)水平。当丹栀逍遥散联合帕罗西汀治疗抑郁障碍时，能更好的改善患者的负面情绪，提高治疗效果和治疗后的生活质量，闫立新等 [26] 人的研究也表示，丹栀逍遥散联合帕罗西汀治疗抑郁症效果肯定，可有效改善患者抑郁症状。在治疗抑郁症伴焦虑症状的患者时，盐酸帕罗西汀联合丹栀逍遥丸临床效果良好，而且患者对药物的耐受性好 [27] 。其他文章也指出，丹栀逍遥散联合帕罗西汀治疗中轻度抑郁症，患者对治疗效果满意，且过程中无严重不良反应，值得推广 [28] 。在治疗老年抑郁症患者时，加味丹栀逍遥散合并舍曲林治疗，由于两者通过不同的机制，协同作用，使其临床疗效确切，起效较快速，治疗效果优于单用舍曲林 [29] 。此外，丹栀逍遥散联合艾司西酞普治疗血管性痴呆伴抑郁症状的患者，在改善患者抑郁状态的同时，也提高了患者的认知功能，且总体耐受性良好 [30] 。

2.2. 舒肝解郁胶囊

舒肝解郁胶囊是一种中药制剂，具有疏肝解郁、健脾安神的功效，是我国第一个获得批准用于治疗轻中度抑郁障碍的中成药 [31] 。其有效成分主要为刺五加、贯叶金丝桃 [32] 等中草药。有研究证实舒肝解郁胶囊可减轻轻、中度抑郁障碍患者的情绪症状和躯体化症状，故推荐联合或单用于轻、中度抑郁障碍患者 [33] 。中医学建议舒肝解郁胶囊于轻、中度单相抑郁症属肝郁脾虚证者 [34] ，临床症装主要表现为情绪低落、兴趣减退、入睡困难、早醒多梦、紧张烦躁、食欲减退、舌苔白或腻，脉弦或细。白天山等 [35] 人的研究显示舒肝解郁胶囊可能通过激活JAK1/STAT3信号通路相关基因和蛋白的表达发挥改善大鼠抑郁症状和修复损伤的海马神经元细胞的作用。王含彦等 [36] 人的研究显示，舒肝解郁胶囊通过提高突触间隙单胺递质5-羟色胺浓度，提升脑源性神经营养因子的水平以达到抗抑郁和保护神经元的功能。此外舒肝解郁胶囊增强中枢多巴胺神经递质系统的功能，可能也是发挥抗抑郁作用的神经生化机制之一 [37] 。陈峰等 [38] 人的相关研究显示，舒肝解郁胶囊与盐酸舍曲林治疗抑郁症的疗效相当，但疏肝解郁胶囊的不良反应较少，安全性更高。宋宝华等 [39] 人的研究也得出了相同结论。肖刚等 [40] 人的研究结果显示，与西酞普兰相较舒肝解郁胶囊治疗轻、中度抑郁症患者的疗效与其相当，且副反应较西酞普兰少。当舒肝解郁胶囊与SSRIs类药物联合使用使，效果可能更优。有研究显示，与单用氟西汀相比，舒肝解郁胶囊联合氟西汀对抑郁症的临床疗效和改善患者心率变异性方面可能更好，且不增加不良反应 [41] 。王莹等 [42] 人的研究也得出了相同的结论，舒肝解郁胶囊联合氟西汀治疗抑郁障碍，不仅可以显著降低抑郁程度，还能改善患者的睡眠质量及心率变异性。黄长灿等 [43] 人的研究显示：艾司西酞普兰联合舒肝解郁胶囊可以有效改善患者抑郁与焦虑症状。有研究显示，舒肝解郁胶囊联合帕罗西汀治疗抑郁障碍，能提高患者治疗效果，缓解患者心情 [44] ，对于患者神经功能的康复可产生积极影响，不仅能取得满意治疗效果还能得到良好预后 [45] 。在杨志 [46] 的文章中，也提出舒肝解郁胶囊联合艾司西酞普兰治疗肝郁脾虚型卒中后抑郁患者时，在提高临床疗效，改善症状的同时，减轻了神经功能缺损的程度，提高了患者的认知功能和生活自理能力。在老年抑郁症方面，舒肝解郁胶囊联合西酞普兰可以通过调节脑源性神经营养因子及单胺类神经递质水平来消除老年抑郁症患者的负面情绪和提升睡眠质量及认知功能 [47] 。齐晓琳等 [48] 人的研究也证实，舒肝解郁胶囊联合盐酸帕罗西汀治疗老年抑郁症比单一应用盐酸帕罗西汀更有效，且不引起肝损伤，安全性高。赵晨等 [49] 人的研究显示，舒肝解郁胶囊联合盐酸舍曲林治疗老年抑郁障碍患者的疗效十分显著，不仅能降低患者的自杀意念，还能改善患者睡眠质量。在产后抑郁的患者中，舒肝解郁胶囊联合草酸艾司西酞普兰片治疗效果显著，可有效改善患者的抑郁症状，减少不良反应发生，相较于单独用药治疗的安全性更高 [50] 。另外，卒中后抑郁的治疗也推荐使用舒肝解郁胶囊与SSRIs类药物。有研究证实，卒中后抑郁患者采用舒肝解郁胶囊与艾司西酞普兰联合治疗，能够提高临床效果，改善抑郁症状及神经功能，降低同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)及超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)水平 [51] 。

在众多中药方剂及中成药物中，我们选择了具有代表性，临床应用较为广泛的两种药物，以上内容均阐明了中药方剂及中成药联合SSRIs类药治疗抑郁障碍效果确切，且安全性较高。但仍有不足之处，例如少有研究及文章表明两种药物合并使用后，疗效充分的机制为何。因此，在以后的研究中，可以加强相关内容的研究与探讨，从机制方面说明药物协同起效的原因，以充分避免药物的不良反应。

3. 针刺

针刺疗法是一种以中医理论为指导，运用针刺防治疾病的方法，具有副作用小，患者依从性较好，在辨证论治的基础上配合特定穴，能够有针对性地对患者进行个体化治疗 [52] 。针刺既可以通过适当刺激发挥调节生理机能的治疗作用，同时也能在心理上影响患者的感知与信念。故临床疗效受多种因素影响，如患者的心理因素与期望、针刺穴位的选择、操作过程中的针刺手法等 [53] 。针刺疗法和经络学说在中医理论中紧密相连，经络学说包含361个腧穴和众多的经外奇穴以及十四经脉、奇经八脉等经络腧穴理论，并通过经络、腧穴的传导作用，应用一定的操作法来治疗全身疾病。腧穴的治疗作用与其所在经脉、身体部位、腧穴之间配伍以及行针手法等均关系密切，而针刺治疗过程中选穴、配穴的准确性对于疾病治疗效果起决定性作用 [54] 。有文章指出，百会、太冲、内关、印堂、神门为针灸治疗抑郁障碍的主要俞穴 [55] 。其机制可能是降低下丘脑内相关神经递质 [56] ，调节海马神经元、下丘脑–垂体–肾上腺轴功能 [57] ，影响枕叶、小脑的功能活动 [58] 等。金光亮等 [59] 人的研究提示，电针刺激百会、印堂穴通过降低皮层5-羟色胺的代谢，提高5-羟色胺能神经的活性，并协调去甲肾上腺素与5-羟色胺之间的平衡来发挥抗抑郁作用。此外，高静等 [60] 人通过动物模型试验，得出结论，电针可有效改善慢性不可预知温和应激抑郁模型大鼠的抑郁样行为的机制可能是调控胆碱能代谢，有效解除胆碱能过活化状态，降低机体对应激的易感性而发挥抗抑郁效应的。有研究证实针灸治疗抑郁障碍具有疗效好，副反应小等优点 [61] 。一项meta分析显示，针刺治疗中风后抑郁症的疗效肯定，且具有较高的安全性，值得临床上可推广 [62] 。

有研究表明，针刺与SSRIs类药物联用可以取得较好的治疗效果。醒脑开窍针刺法与舍曲林联合应用是治疗中风后抑郁安全高效疗法，利于缓解患者抑郁的症状，提升疾病治疗效果，进而对患者身心康复起到帮助作用 [63] 。也有文章表明，对与卒中后抑郁的患者，在运用SSRIs类药物的基础上联合针刺疗法治疗抑郁障碍，除了能起到改善患者抑郁症状、促进卒中后肢体功能恢复的功效外，还可以对药物起效延迟及用药带来的不良反应如部分性功能障碍、恶化失眠、撤药反应等起到改善作用，值得临床推广应用及进一步研究 [64] 。

此外，还有其他中医学方法治疗抑郁障碍有效也被报道。归脾汤联合耳穴压丸疗法不经能有效改善患者的抑郁症状，对于抑郁带来的睡眠问题也能得到有效的缓解 [65] 。脏腑推拿是在中医基础理论指导下的中医特色诊疗方法。有研究显示，脏腑推拿手法能能够有效改善患者情绪焦虑状态与代谢水平，提高生活质量。且无明显的副作用不良反应，安全性高 [66] 。中医治疗抑郁障碍除药物的使用，还注重心理治疗，通过调畅情志、调理气血等手段，帮助患者调整心态，增强信心，更好地应对抑郁症的困扰。但少有研究表明其与SSRIs类药物合并使用后的疗效如何，因此我们可以做相关研究，完善中医学与西医联合治疗抑郁障碍的治疗手段，达到治疗方案多样化、个体化，治疗效果显著，不良反应少的目的。

4. 小结与展望

中西医结合治疗抑郁障碍的前景是非常广阔的。从目前的临床实践来看，中西医结合治疗抑郁障碍已经被证明是有效的治疗方式。这种治疗方法不仅提高了患者的治愈率，减少了不良反应的发生率，而且相对于单一的西医治疗，能够更好地根据患者的具体情况进行个体化的治疗。在临床治疗中，除中西医结合外，还应注重心理疏导等方法的应用，以帮助患者更好地应对心理压力和情绪问题。此外，中西医结合治疗抑郁障碍还可以借鉴传统医学的理念和方法。例如，中医学强调整体观念和辨证论治，这也可以用于抑郁障碍的治疗。虽然之前的研究均表明，中成药联合SSRIs类药物后，不良反应发生率低，安全新高，但中医方剂与西药联用时配伍禁忌十分复杂，在联合治疗增加疗效的同时，也增加了不良反应发生率增大的可能性。因此在以后的研究中，我们应着重药物间相互作用的研究，以充分避免不良反应的发生，协同增加疗效。此外，有文章指出目前关于中西医药联合使用的相关临床研究中缺乏较大样本量的研究以观察药物带来的不良反应 [18] ，因此，在之后的研究中，我们可以扩大样本量，以研究不同组合用药的疗效与不良反应，优化治疗方案，惠及患者。总之，中西医结合治疗抑郁症具有广阔的前景和潜力。通过综合运用中药、西药、物理治疗、心理疏导等多种方法，以达到更好地应对抑郁障碍患者的多样化需求，提高治疗效果。同时，我们还需要不断探索和研究，例如，如何更好地将中医和西医的治疗方法结合起来，如何更好地发挥中医药的优势和特色等，以推动抑郁障碍治疗的进一步发展，为更多的患者带来福音。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。