芳香Cope重排反应的研究

Study on Aromatic Cope Rearrangement Reaction

摘要: Cope重排是通过1,5戊二烯这类化合物经过一个环状过渡态重排为碳烯丙基结构的一类重排反应，1,5戊二烯的Cope重排反应在合成化学中有广泛的应用。而芳香的Cope重排方面的研究则相对较少，这类重排反应是1,5戊二烯的一个或两个烯烃是芳香体系的一部分，本文将针对这类芳香体系的Cope重排进行研究探讨。

Abstract: Cope rearrangement is a class of rearrangement reactions in which 1,5 pentadiene compounds are rearranged into carballyl structures through a cyclic transition state. The Cope rearrangement of 1,5 pentadiene is widely used in synthetic chemistry. However, there are relatively few studies on the Cope rearrangement of aromatics. This kind of rearrangement reaction is one or two olefins of 1,5 pentadiene, which is part of the aromatic system. This paper will study the Cope rearrangement of this kind of aromatic system.

1. 引言

Cope重排经典的转化方式是1,5戊二烯通过[3,3] s-迁移发生重排反应，在这类重排中，一个σ键在非催化的分子内反应中变成另外一个σ键。自1940年发现以来占据着有机化学、计算化学，再到合成化学研究的主流方向并一直受到科学家们的关注 [1] [2] [3] 。Cope重排被忽视的一种变体是芳香型Cope重排 [4] ，其中1,5-二烯中的一个(或两个)烯烃结合在芳香环内。这类重排允许芳烃或杂芳烃的位点特异性烯丙基化。而位点特异性芳烃/杂芳烃C-H功能化是现代合成化学关注的热点，Claisen通过[3,3]重排和酮式烯醇式互变异构作用将烯丙基苯基醚转化为邻烯丙基酚 [5] [6] [7] [8] [9] ，芳香Cope重排将以相同的方式通过去芳香化中间体再恢复芳香性实现重排。本文将围绕Cope重排底物特征进行探讨 [10] [11] [12] [13] ，减少动力学障碍，使转化容易发生，希望可以引起人们对芳烃重排的关注 [14] [15] [16] [17] [18] 。

2. 实现芳香Cope重排底物特征

2.1. 具有吸电子基结构、芳基乙烯基环丙烷结构的相关底物更利于发生重排

Cope等人在1940~1941年首次报道了从丙二酸烷基烯衍生物和烯丙基溴衍生的一系列1,5-二烯的“三碳体系中烯丙基的重排”，这一反应过程后来被命名为“Cope重排”。早在发现之初，就有人试图将这一原理应用于芳香底物从而进行芳香型Cope重排，第一个例子就是在菲衍生的底物上实现的(如图1)，但是实现芳香重排所需的温度很高，反应条件苛刻产生的副产物也较多，从而在重排体系中引入吸电子基团形成共轭结构，为重排中间体提供一定的稳定性 [19] [20] 。

Figure 1. First aromatic Cope rearrangement achieved by phenanthrene derived substrates

图1. 菲衍生的底物实现首例芳香Cope重排

在此之后，其他底物经报导也成功完成这类芳香Cope重排，1946年，Cope和同事报道了含萘底物的重排，在1986年，MacDowell及其同事重新研究了以噻吩为底物(如图2)，1993年，MacDowell及其同事报导了苯并噻吩为底物，分别在180℃~230℃的温度范围内加热得到了芳香族Cope底物且噻吩的α位重排产物收率有82%，β位也有73%的收率 [21] [22] [23] 。

Figure 2. Aromatic Cope rearrangement substrate range

图2. 芳香Cope重排底物范围

Figure 3. Screening of base conditions for rearrangement reaction

图3. 重排反应条件碱的筛选

2017年José Gustavo Ávila-Zárraga小组报导了一种合成环辛烷类化合物的方法，这类大分子是唯一已知的具有这种结构的天然化合物，大多数环辛烷以萜类、木脂素等形式存在。然而，在实验室中生产这些化合物是非常有挑战性的，因为大多用于形成其他环状结构的合成方法并不适用于八元环体系。该小组一直致力于研究反式-1-芳基-2-乙烯基环丁腈体系的反应性再进一步结合芳香族Cope重排的理念，实际上是一种环状膨胀型反应，一步完成融合和重芳构化。借助吸电子基和四元环结构的张力特性辅助完成Cope重排的再芳构化。通过对碱和反应条件的调控构建所需的区域选择，以评估它们对Cope加合物重排的区域选择性的影响，从而产生含环己烯的化合物或期望的苯并环烯化合物。

如上图3所示，NaOAc产生了最高的收率。通过观察发现温度也是一个控制不同重排比例的关键因素，降低温度会减慢重排的速度，低于一定的温度会阻止重排的进行。根据这些结果，我们决定在NaOAc的条件下用110℃反应12 h (如图4)，因为这些条件在相对较短的反应时间内提供了相对较高比例的环烯产物。Cope重排在合成制备大环化合物方面得到广泛应用。 [24] [25] [26]

Figure 4. Screening of rearrangement reaction temperature and time

图4. 重排反应温度及时间的筛选

上述优化改进条件后以60%的收率完成了苯并环烯的合成，作者需要严格控制反应物的立体化学，以确保芳香环和乙烯基相对于环丁烷来说是顺式的。然而2019年，Jon Tunge小组报道了一种芳基乙烯基环丙烷合成苯丙环庚烯的方法，通过芳基氰丙酮和环氧丁二烯用钯催化来制备反式芳基乙烯基环丙烷，实验表明，在150℃ (DMSO)下，顺式反式可以发生异构化，通过环丙烷开/关环，得到顺式结构进而发生Cope重排得到高收率的苯并环庚烯产物(如图5)。 [27] [28]

2022年，Christophe Meyer等人报道了一种由(2-烯基)环丙烷乙醛和α-叠氮酮通过缩合生成1,2-二烯基环丙烷，这种结构很容易发生Cope和Winstein重排，得到不同取代的1,4-环庚二烯与多达三个立体中心的二级烯丙基叠氮化物。因此，这种具有新的取代模式的七元碳环，具有可以用于进一步衍生化的叠氮基(如图6)。这些结果突出了乙烯基叠氮化物作为合成不同种类脂肪族叠氮化物的途径在重排方面的合成价值。 [29] [30]

Figure 5. After the reactive conformation of arylvinylcyclopropane is formed by dynamic equilibrium, the aromatic Cope rearrangement produces benzocycloheptene

图5. 芳基乙烯基环丙烷经过动态平衡生成反应性构象后芳香族Cope重排生成苯并环庚烯

Figure 6. After the reactive conformation of arylvinylcyclopropane is formed by dynamic equilibrium, the aromatic Cope rearrangement produces benzocycloheptene

图6. 芳基乙烯基环丙烷经过动态平衡生成反应性构象后芳香族Cope重排生成苯并环庚烯

通过引入吸电子基团以调整芳烃体系的电子云来控制反应，为去芳香化的环三烯提供共振共轭，降低[3,3]重排及恢复芳香性所需的能垒，虽然吸电子基团的三烯共轭不能完全补偿芳烃的去芳构化的共轭能量，但确实为中间体提供了一定的稳定性。使芳香Cope重排可以在较温和的条件下发生，所以吸电子基团在重排过程中起着关键作用。

2.2. 给电子基团促进芳香Cope重排

早在1978年，利用阴离子类底物的潜在特征促进芳香Cope重排的概念首次被提出，使得这类1,5-二烯的重排底物在动力学和热力学意义上均有显著成效(图7)，因此这类底物可以广泛应用于芳香Cope重排 [10] 。

如图可知，α-烯丙基苄基醇在碱性条件下生成氧基负离子促进重排生成脱芳构化中间体，在动力学和热力学条件有利的情况下，可发生质子化反应生成脱芳烯醛。

Figure 7. Aromatic oxygen group Cope rearrangement

图7. 芳香氧基Cope重排

如上图过渡态所示，这类化合物重排成功的关键是氧基脱芳过渡态的稳定性。然而，在1979年Marvell及其同事提出阴离子这一特性本身并不足以有效地减少动力学障碍，提供热力学有利条件。

1978~1980年间，Jung及其同事们在芳香族氧基阴离子Cope重排方面取得突破性进展，他们发现含有双环[2.2.1]庚烷的底物经历了阴离子加速重排同时进行脱芳构化。利用降冰片烯类的化合物用氢化钠拔掉羟基氢，形成的混合物在四氢呋喃中回流1 h，得到重排产物拿到88%收率 [31] [32] [33] [34] 。

Figure 8. Aromatic Cope rearrangement of norbornene compounds

图8. 降冰片烯类化合物的芳香Cope重排

例如图9苯并呋喃类底物，经过环状过渡态的有效重排得到88%收率。

Figure 9. Aromatic Cope rearrangement of norbornene compounds

图9. 降冰片烯类化合物的芳香Cope重排

通过引入氧基类Cope重排底物，可以降低实现芳香Cope重排的动力学障碍。结合以上例子，苄基醇/氧基负离子将稳定[3,3]重排的过渡态，但仅仅这个单一官能团能提供多少能量来稳定过渡态还是无法确定，通过上述实验表明，仅通过醇氧基稳定过渡态不能实现克服芳香Cope重排的真实动力学障碍，需要有其他特征的结构。例如上述Jung和他的同事们描述了(图8)含有萘环的降冰片烯化合物用于实现这种芳香Cope重排，通过利用多芳香性来减少去芳香化的能量损失以及引入这种含氧给电子基团稳定过渡态以降低芳香族Cope重排的动力学 [35] [36] 。

而相对于苯衍生的底物，Cope重排反应效果较差。Uyehara及其同事报导了一种类似的苯基芳烃可以实现阴离子加速芳香族氧基Cope重排。如图10底物含有一个完整的桥头给电子基(甲氧基)的双环[2.2.2]辛烯基底物，即使芳烃是一个简单的苯环，也会发生阴离子加速的芳香氧基Cope重排，只是收率偏低。

Figure 10. Aromatic Cope rearrangement of phenyl substrates reported by Uyehara

图10. Uyehara报导的苯基底物发生芳香Cope重排

重排的本质可以说是芳香Cope重排过渡态的烯丙基组分和苯基组分都被一个给电子基团稳定了。缺少这个给电子基团的底物则适用范围比较有限。例如，图11中简单的含苯底物无反应性，无法完成芳香Cope重排，但苯甲醚衍生物有反应性。Karikomi、Uyehara和同事后来将这种Cope重排成功用于螺旋烯等的合成。

Figure 11. Aromatic Cope rearrangement with benzene substrates

图11. 含苯底物的芳香Cope重排

Huq和同事报道了由苊醌衍生的1,2-二苯基二醇底物(如图12)，在碱性加热条件下，产生的两种产物，它涉及两个芳烃的同时去芳构化，这两种产物分别是异构化和跨环醛反应产生的脱芳化中间体产生。根据条件的不同，两种产物的比率可能会有所不同。 [37]

Figure 12. Electron donor facilitated aromatic Cope rearrangement of polycyclic compounds

图12. 多环化合物的给电子基促进的芳香Cope重排

2016年Matsumoto及其同事报导了由1-氟蒽酮和丙烯基溴化镁制备的芳香型Cope底物经过Cope重排和接下来的氟消除两个过程，生成了戊烯基化的杂蒽酮(图13)。该反应首次使用了一个离去基团氟来指导[3,3]重排反应，并为底物提供了一个简单的再芳构化过程，成为这种转化成功的重要因素 [38] [39] [40] 。

Figure 13. Application of Matsumoto et al. in Aromatic Cope Rearrangement

图13. Matsumoto等人芳香Cope重排方面的应用

此外，该小组已将这种转化用于合成一些酮类天然产物，2020年他们继续报导了这样一种转化(图14)，最初的底物不是非对映选择性的，而产生的重排产物是a：b为1.1:1的两种非对映异构体 [38] 。

Figure 14. Application of Matsumoto et al. in Aromatic Cope Rearrangement

图14. Matsumoto等人芳香Cope重排方面的应用

杂原子1,5-戊二烯在芳香族Cope重排方面研究有限，很少有现代的例子可以应用于复杂的分子合成，2022年报道了一种实现吲哚脱芳Cope重排的新思路(如图15)。通过计算分析确定动力学和热力学有利的脱芳转化的关键结构特征，包括起始原料的位阻堵塞，通过共振共轭使产物稳定，以及新生成的烷基烯二腈和反式二苯乙烯之间的π−π*芳香堆叠。因此，底物的不稳定和产物的稳定效应会导致热力学上进行有利的脱芳化。 [41] [42]

Figure 15. Indole Dearomatic Cope Rearrangement

图15. 吲哚脱芳Cope重排

3. 总结

本篇综述主要阐述芳香型Cope重排在有机合成中存在的主要障碍。这种重排主要与[3,3]去芳香化中间体的稳定性及再恢复芳香性所需克服的动力学障碍相关。因此，温和条件下成功实现芳香族Cope重排就要求底物必须要具备一定的结构特征，进而减少动力学障碍。我们通过调研发现具备以下特征结构的底物可以在一定程度上促进芳香Cope重排：α-烯丙基-α-芳基丙二酸酯及环状结构的开环张力(第2.1节)，芳香氧基-Cope底物(第2.2节)。这些结构可以为实现芳族Cope重排提供一定的驱动力。早在1956年到2020年的报告中，人们就在不断的探讨芳香Cope重排的例子和使其发生的特异结构设计。希望本篇综述可以引起人们对芳香Cope重排的兴趣，它是构建芳香碳键的有力工具，而且本篇总结了实现芳香Cope重排的已知驱动力，希望这些转化可以对合成有价值的和复杂的芳香提供思路。

参考文献