I期临床试验设计比较

Comparison of Phase I Clinical Trials

摘要: I期临床可以分为基于规则、基于模型和基于模型辅助三种。选取上述三种设计具有代表性的设计，分别为3 + 3、CRM和BOIN，进行准确性和安全性评价。首先回顾三种设计的规则，区分三种规则之间的差异性；其次利用蒙特卡洛进行模拟，通过数值结果比较设计的准确性与安全性；最后对三种设计进行讨论。

Abstract: Phase I Clinical Trials can be divided into rule-based, model-based and model-assisted design three types. Select the above three representative designs, namely 3 + 3, CRM and BOIN, to evaluate the accuracy and safety. Firstly, review the three design rules and distinguish the differences among them. Secondly, Monte Carlo simulation is used to compare the accuracy and safety of the design through numerical results. Finally, three designs are discussed.

1. 引言

I期临床是新药开发首次进入人体的试验，目的是探究人体对于新药的耐受程度和药代动力学参数，最终确定人体最大耐受剂量(MTD)。研究者们已经探寻出许多设计来寻找MTD，其中设计可分为三种类型，基于规则、基于模型和基于模型辅助的设计 [1] [2] 。基于规则的设计会根据动物试验得出的临床经验以及考虑人体安全，在试验之前就预先给出目标事件(例如，剂量限制毒性)，然后将患者分配到各个剂量水平。基于模型的设计根据描述剂量–毒性关系的模型对目标毒性水平的估计来定义MTD，剂量–毒性曲线会根据累积的试验数据实时更新，便于推荐下一入组病人的“最佳剂量”。基于模型辅助的设计是近年来研究者新提出的一种设计，具有与上述两种设计相似的操作特性。选取以上三类设计中具有代表性的设计进行操作特性比较，因为多数新型I期临床试验设计都是以它们为基础进行改良的。其中基于规则设计最典型的就是传统3 + 3设计 [3] ，因此衍生出许多以3 + 3为基础的改良设计，由Liu Meizi等人提出的i3 + 3设计 [4] ，Simon为改进3 + 3设计提出的加速滴定设计(ATD)等 [5] 。相比之下，基于模型最典型的方法是O’Quigley等人提出的持续重新评估法(CRM) [6] [7] [8] 。还有许多基于模型辅助的方法，如Yuan Ying提出的BOIN [9] 设计，该设计结合了基于规则设计的简单性和基于模型设计相似的操作特性。这些新颖的一期临床设计的发展为从业者提供了一系列工具进行更灵活和有效的第一阶段试验。

本文将在第二节中回顾3 + 3、CRM和BOIN设计的规则，区别三种典型设计规则的差异性；在第三节中利用R软件进行蒙特卡洛模拟，通过四种指标对模拟的结果进行比较分析；第四节对三种设计进行讨论。

2. 试验设计

2.1. 3 + 3设计

传统3 + 3设计是目前应用最广泛的临床试验设计之一，3 + 3设计确定MTD的毒性概率通常需要小于33%，入组的3名病人首先需要接受研究人员事先指定的起始剂量，假设j为最先纳入的3名病人所接受的剂量等级，那么剂量升降级规则如下：

假设当前3名病人接受治疗的剂量等级为j：

(i) 如果0/3名病人出现DLT，则剂量过低，升至下一个较高剂量 $j+1$ ；

(ii) 如果至少2/3名病人出现DLT，则降低剂量水平至 $j-1$ 继续研究；

(iii) 如果1/3名病人出现DLT，则另外增加3名病人，在j剂量等级下接受相同的治疗。

在当前的6名病人中：

(i) 如果1/6名病人出现DLT，则剂量过低，升至下一个较高剂量 $j+1$ ；

(ii) 如果2/6名病人出现DLT，将上一剂量 $j-1$ 确定为MTD；

(iii) 如果至少3/6名病人出现DLT，则降低剂量等级为 $j-1$ 继续进行研究。

2.2. CRM设计

CRM最初的模型是单参数模型，是基于模型中具有代表性意义的设计，事先假设药物毒性随着剂量的增大而单调递增，其模型为：

${\text{π}}_j\left(\alpha \right)=p_j{}^{\exp \left(\alpha \right)}j=1,\cdots ,J$

${\text{π}}_j\left(\alpha \right)$ 代表在剂量等级下的真实毒性概率，试验开始前确定， $p_j$ 称之为骨架， $\alpha$ 为未知参数， $\alpha ~N\left(0,1.34\right)$ ，j为剂量等级。 $p_j$ 借鉴2009年由Lee和Cheung提出的无差异区间方法，由R包中的getprior()函数获取 [10] 。设置MTD分别位于六个剂量下的不同位置，因此可以得出6组不同的骨架，由于连续两个剂量之间的毒性概率间距相等，仅选取MTD位于第三个剂量的骨架，另外还任意选取了两组骨架，选择其中一组进行试验模拟，探究两组不同的骨架对CRM模型的影响。该模型能够不断更新未知参数和在每一个剂量下的药物剂量毒性概率，与真实剂量–毒性曲线进行拟合，直到耗尽最大样本量，最终选取后验概率最接近DLT的剂量作为MTD。

2.3. BOIN设计

BOIN设计是基于Bayes方法的区间设计，是最经典的基于模型辅助的设计，最早是由Liu和Yuan提出的试验设计。试验开始前设定剂量上升和下降界值，分别为 ${\lambda }_e$ 和 ${\lambda }_d$ ，剂量升降级根据当前剂量下观测的DLT率与界值进行比较做出决定，参考Liu和Yuan文章中的 ${\varphi }_1=0.6p_T$ 和 ${\varphi }_2=1.4p_T$ ， ${\lambda }_e$ 和 ${\lambda }_d$ 可由下式表示：

${\lambda }_e=\frac{\log \left(\frac{1-{\varphi }_1}{1-\varphi }\right)}{\log \left(\frac{\varphi \left(1-{\varphi }_1\right)}{{\varphi }_1\left(1-\varphi \right)}\right)}$

${\lambda }_d=\frac{\log \left(\frac{1-\varphi }{1-{\varphi }_2}\right)}{\log \left(\frac{{\varphi }_2\left(1-\varphi \right)}{\varphi \left(1-{\varphi }_2\right)}\right)}$

其中 ${\varphi }_1$ 表示剂量不足的最高DLT概率，如果小于该值，则需要增加剂量， ${\varphi }_2$ 表示剂量过量的最低DLT概率，如果大于该值，则需要增加剂量， $\varphi$ 代表目标毒性概率，当前病人DLT率为 ${\text{<mover accent="true"> π <mo> ^ </mo> </mover>}}_j$ ：当前剂量下剂量DLT的总人数/当前剂量下入组的所有病人。

剂量升降规则：

1) 若 ${\text{<mover accent="true"> π <mo> ^ </mo> </mover>}}_j\le {\lambda }_e$ ，则升级剂量水平至 $j+1$ ；

2) 若 ${\text{<mover accent="true"> π <mo> ^ </mo> </mover>}}_j\ge {\lambda }_d$ ，则下降剂量水平至 $j-1$ ；

3) 若 ${\lambda }_e\le {\text{<mover accent="true"> π <mo> ^ </mo> </mover>}}_j\le {\lambda }_d$ ，则下一入组病人继续接受当前剂量治疗。

重复上述步骤，直到达到最大样本量，停止试验，决定MTD [11] 。

3. 蒙特卡洛模拟

利用R软件对三种设计进行蒙特卡洛模拟，通过数值结果比较3 + 3、CRM和BOIN设计的操作特性。设置目标毒性概率 $\varphi =0.3$ ，共有6个剂量水平，起始剂量从第一个剂量开始，队列大小为3，最大样本量为30。使用伪均匀算法生成[0, 1]区间的随机数，代表真实剂量–毒性场景，共生成100组，最终选取8种模拟场景。

由图1可以看到多数曲线的起始剂量毒性在0.3以下，但是随剂量上升，最后剂量的毒性多数位于0.3以上。排除起始剂量毒性为0的曲线，因为假设毒性随剂量上升而增加，所以在起始剂量下会产生毒性反应；排除第一剂量过毒的曲线，如果在第一个剂量下使患者处于过毒情况，无法保证患者安全。最终选取了8条适当的剂量毒性曲线。选取的8种场景中使毒性目标概率分散于各个剂量。具体场景如表1：

Figure 1. For 100 dose-toxicity scenarios generated by pseudo-uniform algorithm, the dashed line represents the target toxicity probability of 0.3

图1. 使用伪均匀算法生成的100个剂量–毒性场景，虚线代表目标毒性概率为0.3

Table 1. Eight toxicity scenarios, with bold numbers as the target toxicity probability

表1. 8种毒性场景，加粗数字为目标毒性概率

规定目标毒性概率为0.3，当剂量数为6时，由R包中的getprior()函数得到6组先验，由于在实际试验中先验是由临床医生决定的，因此再任意给出的两组先验中，选取其中一组和getprior()函数得到的先验进行比较。探究不同先验对于CRM模型操作性能的影响。具体先验如表2：

Table 2. Prior selection, the first six groups of prior are obtained by the getprior() function in the R package, and the last two groups of prior are given arbitrarily, and the bold prior is used in the simulation experiment

表2. 先验选取，前6组先验由R包中的getprior()函数获得，后两组先验任意给出，加粗先验用于模拟试验

指标选取及模拟结果

基于以下四种评价指标比较三种设计的准确性与安全性，四种指标分别为：

1) MTD正确择取率，择取MTD的区间为[0.25, 0.33]。如果MTD位于该区间内，则可以选择该剂量为最大耐受剂量。

2) 在MTD下分配的病人概率。如果在MTD概率数值大，则说明能有更多的病人在该剂量下被治疗。

3) 在MTD之前停止的概率。概率越大说明在MTD之前治疗的人数更多，能够防止更多的病人暴露在过量剂量下。

4) 过毒人数概率。能够反映在过量剂量下暴露的病人数，概率越大说明有更多的病人暴露在过量剂量下。

具体结果见表3：

Table 3. Comparison of simulation results of three designs

表3. 三种设计的模拟结果比较

由表3可以看出，就MTD正确择取率而言，在8个场景下，3 + 3设计均处于劣势，而CRM和BION表现较好，由于CRM先验选取的影响，表现出不同的操作特性，在场景一下，CRM-1正确择取率为0.404，CRM-2为0.341，而BOIN为0.384，BOIN在场景一下优于CRM-2，场景二、场景三、场景五、场景六、场景七和场景八中BOIN优于CRM，而在场景四下，BOIN为0.444，CRM均优于BOIN。由数值结果可以观察到3 + 3能够更准确地选择MTD，而CRM由于先验的影响会造成选择的偏倚，与BOIN设计相比，CRM在某些场景下正确择取率并不高。

在MTD下分配的病人概率可以评估在MTD下被治疗的人数，概率越大，表明在MTD下被治疗的病人更多。由上表可以看出，在场景五下，3 + 3分配的人数比例为0.305，CRM-1的概率为0.312，CRM-2为0.297，BOIN设计为0.331，可以看出3 + 3优于CRM-2，但数值仅相差0.008，相比之下，BOIN设计则能够在MTD下治疗更多的病人。在其余七个场景下，3 + 3表现最差，其次是CRM，而BOIN表现最优。由于CRM设计先验的影响，在某些场景下表现性能劣于BOIN。

在MTD之前就停止概率，该指标可以说明能够更快地择取MTD，而花费更少的次数在剂量之间跳跃。由数值结果可以看出，在场景一、场景二和场景六下3 + 3表现最优，但是数值结果差值与CRM相差不到0.1，其次是CRM，在场景七下，CRM-1高达0.862，CRM-2为0.530，由于先验的影响，数值相差高达0.332，说明先验对于CRM的影响比较大，其次是BOIN，BOIN在多数场景下表现与CRM相当。

过毒人数概率为选择大于0.3分配的病人百分数评价设计安全性。3 + 3在所有场景下表现最优，能够防止更多的病人暴露在目标毒性以上，其次是BOIN，表现最差劲的是CRM。虽然基于模型和基于辅助模型的设计择取MTD更加精确，并且灵活性强，但是使患者暴露在过量毒性的风险更大。

4. 讨论

I期临床试验一直以来是开展临床的关键阶段，因此探究I期试验设计的准确性和安全性是有必要的。本文介绍了3 + 3、CRM和BOIN设计的规则，并且通过模拟操作说明了设计的优劣性，其中还对CRM受先验影响进行了数值结果比较，最终结果显示，CRM会由于先验的选取使得结果受到偏倚，3 + 3设计由于其规则的简单性正确择取率偏低，而CRM和BOIN择取MTD的精度更高。在大部分场景下，CRM和BOIN能够使得更多的病人在MTD下进行治疗并且能够更快地找到MTD，而3 + 3设计则会使更多的病人暴露在低剂量下。就安全性而言，3 + 3表现最优，能够使更多的病人在低于毒性剂量下接受治疗。因此可由数值结果得出，基于规则的试验设计由于其简单的剂量升级规则，能够降低病人暴露在过量毒性下的风险，是临床试验应用的可靠选择。基于模型的设计需要利用数学模型，可以事先进行模拟，对于MTD选择更加准确，但是由于其程序的复杂性，因此对实际临床试验的应用较少。基于辅助模型的设计结合了上面两种设计的优点，近年来得到广泛的应用。三种设计各有优势，因此需结合具体情况对试验设计进行选择。