SGLT1/SGLT2抑制剂在预防和治疗心力衰竭方面的价值判断

Value Judgment of SGLT1/SGLT2 Inhibitors in the Prevention and Treatment of Heart Failure

摘要: 心力衰竭是一种心脏疾病终末期表现出来的综合征，由于人口老龄化，心力衰竭患病率正在增加，估计占全球人口的1%至2%。此外，心力衰竭导致高死亡率和发病率，患者的生活质量通常较差。钠–葡萄糖转运体2抑制剂(SGLT2i)是一种新型的降糖药，然而目前已成为治疗心力衰竭的新兴药物，但其作用机制尚不清楚。越来越多关于SGLT2i的研究发现这些药可以诱导心脏代谢的变化而改善心功能，同时发现正常人或心血管病患者的心肌细胞表达SGLT1，却未见SGLT2表达。研究发现钠–葡萄糖转运体2 (SGLT2)抑制剂可以抑制钠–葡萄糖转运体1 (SGLT1)，从而可能对心血管系统产生有益影响。本文就SGLT1/SGLT2抑制剂在预防和治疗心力衰竭方面的价值判断作一综述。

Abstract: Heart failure is a syndrome that manifests in the end stage of heart disease. Due to population age-ing, the prevalence of heart failure is increasing and is estimated to account for 1% to 2% of the global population. In addition, heart failure leads to high mortality and morbidity, and patients of-ten have poor quality of life. Sodium-glucose transporter 2 inhibitor (SGLT2i) is a new type of hypo-glycemic drug, but it has become an emerging drug for the treatment of heart failure, but its mech-anism of action is still unclear. More and more studies on SGLT2i have found that these drugs can induce changes in cardiac metabolism and improve cardiac function. At the same time, it has been found that SGLT1 is expressed in cardiomyocytes of normal people or patients with cardiovascular disease, but SGLT2 is not expressed. Sodium-glucose transporter 2 (SGLT2) inhibitors have been found to inhibit sodium-glucose transporter 1 (SGLT1), which may have beneficial cardiovascular effects. This article reviews the value judgment of SGLT1/SGLT2 inhibitors in the prevention and treatment of heart failure.

1. 引言

钠葡萄糖共转运体抑制剂(SGLTi)已被证明能有效地预防2型糖尿病(T2DM)患者心力衰竭(HF)的发展，并可降低HF患者的心血管(CV)死亡率和HF住院率 [1] 。在欧洲医疗指南中，卡格列净、达格列净、恩格列净、索格列净均已被推荐用于心血管事件风险的T2DM患者，用以减少心力衰竭、主要心血管事件、终末期肾功能不全及心血管死亡的发生 [2] 。但SGLT抑制剂对SGLT1和SGLT2的相对抑制作用存在较大差异。与SGLT1相比，索格列净对SGLT2的选择性是SGLT1的20倍，而恩格列净对SGLT2的选择性是2500倍，达格列净对SGLT2的选择性是1200倍，卡格列净对SGLT2的选择性是250倍 [3] 。因此，索格列净在提供与恩格列净类似的程度的SGLT2i的同时，提供了更多的SGLT1i。

2. SGLT2i在改善心功能方面的机制、作用及局限性

(一) 机制：SGLT2是在近端肾小管中表达的高容量，低亲和力的葡萄糖转运蛋白，其负责正常人尿葡萄糖重吸收的约97%和尿钠重吸收的4%~5%，它的抑制作用导致葡萄糖排泄与钠排泄的增加。SGLT2i已被证明对患有T2DM的高心血管风险患者，无T2DM的高心血管风险患者，以及患有心力衰竭但无T2DM的患者，其都可有效预防和治疗心力衰竭(包括HFrEF和HFpEF) [1] 。SGLT2i可能通过影响肾脏与心肌的多种机制及代谢的改变发挥其有益作用。在肾脏方面，SGLT2i引起渗透性利尿和尿钠排泄，但不激活肾素–血管紧张素系统(RAS)和交感神经系统。此外，SGLT2i抑制钠–氢交换，激活去乙酰化酶，并诱导心肌细胞的自噬，所有这些机制都可能有利于减缓慢性肾脏疾病(CKD)和心力衰竭(HF)的进展 [4] 。

(二) 作用：

(1) SGLT2i在改善血管功能方面的作用：血管平滑肌和内皮功能障碍在心力衰竭的病理生理学中起关键作用 [5] [6] 。SGLT2在心力衰竭患者中的存在增加了发病率和死亡率。SGLT2i已被证明通过减弱内皮细胞活化，诱导直接血管松弛，减少与早期动脉粥样硬化发生相关的内皮细胞功能障碍和分子变化，降低动脉壁硬度，降低血管阻力 [7] [8] [9] [10] 。

(2) SGLT2i在心脏功能方面的作用：SGLT2i通过其利尿、改善动脉僵硬度、降压等作用减少心脏前后负荷，降低心室肥厚或重构的风险，减少左心室质量指数，改善收缩和/或舒张功能。一项动物研究结果表明SGLT2i可减少缺血60分钟后的梗死面积。这项研究的结果强调了SGLT2i在代谢正常受试者中的治疗潜力，发现在心脏缺血期间，SGLT2i确实会影响心脏收缩功能，并延缓挛缩的发展 [11] [12] 。在缺血性损伤后，大多数研究报告也表明使用SGLT2i可对心脏功能有所改善 [13] [14] 。

(3) SGLT2i在心脏重塑方面的作用：影响心力衰竭严重程度的重要影响之一是不良心脏重塑。其中包括心脏纤维化、心脏肥大、心肌炎症和心肌细胞死亡。一些实验和人体研究表明SGLT2抑制剂会对心脏重塑造成有益的影响 [15] [16] [17] [18] [19] 。

(三) 局限性：

然而，SGLT2i有一些局限性。最近的一项荟萃分析显示，糖尿病患者使用SGLT2i可降低收缩压 [20] 。根据之前的流行病学观察及在高血压病患者中的随机试验，收缩压降低应该会减少患者中风的发生。不过，尽管应用了SGLT2i的T2DM患者的收缩压显著降低了约3 mmHg，但是其与T2DM患者的非致死性和致死性卒中的减少没有呈现相关性 [21] [22] [23] 。在SGLT2i影响下，心肌梗死发病率的减少，可能继发于前负荷和心肌氧需求的减少。在缺血性心脏病患者中，前负荷和心肌氧需求的减少可以降低缺血和心肌梗死的风险 [4] 。因此，脑卒中发生率的降低和心肌梗死发生率的适当降低都可能表明SGLT2i缺乏主要的抗动脉粥样硬化或抗血栓作用 [4] 。

3. SGLT1i在协助SGLT2i改善心功能方面的机制

SGLT1是一种低容量，高亲和力的葡萄糖转运体，可将葡萄糖与钠离子一起吸收到细胞中，在正常人体中，它负责重吸收约3%的尿葡萄糖 [24] 。SGLT2受体和SGLT1受体在人体中有着不同的表达部位，与仅在肾近端肾小管细胞中表达的SGLT2转运蛋白相比，SGLT1转运蛋白表现出更广泛的组织分布，SGLT1由SLC5A1基因编码，该基因主要在胃肠道和肾脏中表达 [25] 。SGLT2在健康或衰竭的心脏中均不表达，但是心脏会部分表达SGLT1 [26] 。抑制心脏中的SGLT1有可能降低心肌Na⁺和葡萄糖的摄取，并减少高血糖诱导的活性氧(ROS)的产生 [27] 。SGLT1在缺血性预处理诱导的心脏保护中起关键作用 [28] 。SGLT1i减少卒中和心肌梗死的潜在机制已经被回顾性研究过，在研究中同时发现了GLP-1的增加会导致血小板活化的降低以及动脉粥样硬化斑块稳定性的增加 [29] [30] 。然而，目前仍缺乏对SGLT1i机制的明确认识，以及SGLT1在各种组织中表达增加与合共病(如HF和T2DM)的相关性，因此，我们有必要对SGLT1i进行进一步的研究分析。

4. SGLT1/2i索格列净在临床中的应用

SGLT1/2i索格列净应用在肾功能正常和中度肾功能不全患者中，会导致持续增加尿糖和短暂增加尿钠排泄，并影响与SGLT2i相似的一些其他机制。然而，由于SGLT1也在肠道中表达，因此即使在患有严重肾脏疾病的患者中，抑制SGLT1也会延迟葡萄糖的吸收。虽然降低血清葡萄糖在预防或治疗2型糖尿病的HF中似乎并不重要，但它可能对长期预防2型糖尿病的微血管影响(如视网膜病变和神经病变)很重要。SGLT1i对T2DM和心力衰竭患者微生物组的影响尚未完全研究透彻，但该影响可能很重要，因为微生物组的改变与高血压和卒中风险相关性较大 [30] [31] [32] 。重要的是，SGLT1已被证明，其在糖尿病心肌病患者中会增加 [33] ，同时NADPH氧化酶2同样会增加。因此，心肌缺血模型中，SGLT1下调可减轻缺血/再灌注损伤 [34] 。孟德尔随机化研究发现，与SGLT1功能降低相关的错义变异与HF发病率的降低有关，这可能部分与SGLT1i对GLP1和GIP释放的影响相关，而GLP1和GIP都对食欲和体重减轻有影响。研究发现，与无腹部肥胖的T2DM患者和有腹部肥胖但无T2DM的T2DM患者相比，有T2DM和腹部肥胖的患者发生HF的风险更高，因此对预防心力衰竭可能具有重要意义 [35] 。

SGLT1/2i索格列净有效降低了心力衰竭患者的心血管死亡率和心力衰竭(包括HFrEF和HFpEF)住院率。在SOLOIST和SCORED试验 [36] [37] 中，SGLT1/2i索格列净有效延缓了T2DM和CKD患者的心力衰竭(包括HFrEF和HFpEF)进一步的发展。另外，SGLT1/2i索格列净与SGLT2i相似，同样降低了非致命性和致命性卒中与非致命和致命心肌梗死30%以上的发生率 [37] 。减少非致命性和致命性卒中以及非致命性和致命性心肌梗死相关的机制虽然仍有待确定，但是在很大程度上可能与SGLT1i对GLP-1的作用和肠道微生物组的改变有关 [4] 。重要的是，住院率增加、长期残疾、生活质量下降、死亡率增加和高额医疗保健费用均会导致T2DM患者的卒中风险增加 [1] [2] 。SGLT1也被认为与血管性认知障碍有关，同时，SGLT1i在小血管疾病认知障碍模型中改善脑血流量 [38] 。因为心衰患者发生认知障碍的风险增加，并且该认知障碍往往不能及时发现并采取相应的治疗 [2] ，所以SGLT1i在改善脑血流量的作用对小血管疾病患者的认知障碍上具有潜在的重要性。因为SGLT1在肠道中的表达，可以预测到应用SGLT1i的患者腹泻发生率将会增加约2%~3%，除此以外，索格列净其他的相关不良反应与对SGLT2呈高选择性的SGLTi类药物(恩格列净、达格列净)相似 [36] [37] 。

因此，从目前可用的证据可以推测，SGLT1/2i索格列净在预防T2 DM和CKD患者的心力衰竭以及降低HFrEF和HFpEF合并T2DM患者的心血管死亡率和HHF方面至少与对SGLT2呈高选择性的SGLTi类药物一样有效。SGLT1i似乎增加了SGLT2i的益处，因为通过索格列净(SGLT1/2i)可以使T2DM患者的非致命性和致命性卒中以及非致命性和致命性心肌梗死的发病率减少百分之三十 [37] ；尽管这一假说需要在大量的直接对比试验中得到进一步的证实，而且关于SGLT1在合并和不合并T2DM的心衰患者中的表达和功能仍有许多有待了解的地方，但从上面综述的证据来看，SGLT1i确实增加了SGLT2i在预防和治疗心力衰竭方面的益处。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。