阻塞性睡眠呼吸暂停与肾功能障碍的研究进展

Progress in the Study of Obstructive Sleep Apnoea and Renal Dysfunction

摘要: 当越来越多的证据指向阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea, OSA)是慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)发生及进展的独立危险因素时，一项前瞻性队列研究的结果却再次动摇了二者明确的因果关系。同时，越来越多的研究表明OSA与CKD之间存在双向关系。因此本文旨在通过综述目前OSA与CKD在流行病学、病理生理学以及治疗策略的最新进展，以期深刻认识两者之间的关系，增进对这一领域的理解。

Abstract: While a growing body of evidence points to obstructive sleep apnea (OSA) as an independent risk factor for the development and progression of chronic kidney disease (CKD), the results of a pro-spective cohort study have once again shaken the unequivocal causal relationship between the two. At the same time, more and more studies have suggested a bidirectional relationship between OSA and CKD. Therefore, the aim of this article is to review the recent advances in the epidemiology, pathophysiology, and therapeutic strategies of OSA and CKD, with the aim of gaining insights into the relationship between the two and improving the understanding of this field.

1. 引言

据估计，到2040年，慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)将跃居全球第五大死亡原因，是所有主要死亡原因中预计上升幅度最大的疾病 [1] ，其所带来的社会疾病经济负担愈来愈重，鉴于此，确定其进展的危险因素很重要。目前，除了已明确的CKD危险因素如高血压、糖尿病、血脂异常等，阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea, OSA)或是一项被低估的风险因素。由于使用的AHI定义标准不同，慢性肾脏病患者中OSA的患病率从25%到70%不等。OSA是睡眠呼吸障碍疾病最常见的类型，其特点为在睡眠状态下伴或不伴打鼾，反复出现上气道阻塞、塌陷，而引起夜间反复低氧血症、高碳酸血症和睡眠结构紊乱为主要表现和特征的慢性疾病。而这一疾病在患有慢性肾脏疾病人群中有较高的患病率，由此引发人们对二者关系的探讨。

2. OSA与CKD的流行病学现状

长期以来，关于OSA对心血管疾病的发生、发展及转归一直是热点研究。但随着研究的深入，OSA对非心血管并发症的影响也日益受到重视。OSA和慢性肾病的关系最早可追溯到上世纪80年代末，Sklar学者等人首次发现OSA可能与肾损害相关，随后越来越多的学者开展对该领域的探索。在流行病学研究中，关于OSA疾病的定义标准较为广泛，一是可通过STOP-Bang量表和/或阻塞性睡眠呼吸暂停筛查评分表(Neck circumferenoe, Obesity, Snoring, Age, Sex, NoSAS)发现OSA高危人群；二是通过多导睡眠监测获得的客观的睡眠参数定义或反映OSA的特征，如呼吸暂停–低通气指数(apnea-hypopnea index, AHI)、氧减指数(oxygen desaturation index, ODI)、呼吸紊乱指数(respiratory disturbance index, RDI)以及衍生的新指标——睡眠过程中血氧饱和浓度 < 90%的时间占总监测时间的百分比(T90)和睡眠呼吸暂停相关的缺氧负担(sleep apnoea specific hypoxic burden, SASHB)；三是依赖数据库中OSA的国际疾病分类(international classification of diseases, ICD)编码诊断名称。而关于慢性肾病的定义，最严格且最准确的定义是：为各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍，包括肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)正常和不正常的病理损伤、血液或尿液成分异常，及影像学检查异常，或不明原因GFR下降(<60 ml/min∙1.73m²)超过3个月。但当前绝大多数研究，尤其是横断面研究，无法按照这一标准严格定义CKD，通常诊断标准为尿蛋白阳性合并肾小球滤过率下降，或单一的肾小球滤过率下降，或单一的尿蛋白阳性，以及通过ICD编码明确诊断的CKD。在计算肾小球滤过率方面，几乎所有研究使用的是估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGRF)这一替代指标，临床上常用于计算eGFR主要有四类公式，主要包括Schwartz、MDRD、CKD-EPI、Cockcroft-Gault等公式，而目前随着对公式的进一步使用和评价，提出了更客观准确的公式，即CKD-EPI 2021肌酐和肌酐–胱抑素C方程 [2] 。鉴于二者疾病定义的复杂性与多样性，以及已知或未知的混杂因素干扰下，在探究其因果关系时研究结果存在不一致性、矛盾性构成了当前领域的研究背景。

2.1. 横断面研究

最新一项基于人群的研究指出，以STOP-Bang量表定义的高风险OSA组，在对混杂变量(包括年龄、性别、吸烟/饮酒状态、高血压以及心血管疾病等)进行充分校正后，OSA高风险组患白蛋白尿和慢性肾脏病的风险是低风险组的1.52和1.47倍。该研究还进一步探讨了这一结果的性别差异，以低风险组作为参照，发现男性中OSA高风险组出现白蛋白尿和慢性肾脏病的优势比(odds ratio, OR)分别为1.72和1.67，而在女性中未见统计学差异 [3] 。一篇探究以AHI定义的OSA与CKD关系的文章结果显示，OSA与 CKD (1~3期)之间存在显著的独立横断面关联，但并未发现随着OSA严重程度增加，伴随患CKD的风险同样升高这一趋势 [4] 。但随后，由美国国家心肺和血液研究所发起的动脉粥样硬化多种族研究(multi-ethnic study of atherosclerosis, MESA)的基线数据显示，并非AHI这一OSA经典指标，SASHB增加与慢性肾脏病有关。值得注意的是，SASHB (以五分位数的形式递进)与慢性肾脏病的患病率之间存在剂量反应关系 [5] 。而在以ODI定义的OSA与CKD的研究显示，与无/轻度OSA患者相比，在对CKD风险因素进行调整后，中度OSA患者发生CKD的风险是其2.63倍，重度OSA患者则高达2.96倍 [6] 。除此之外，在OSA合并高血压或代谢综合征的患者群体中，其肾损害发生的风险比起非OSA患者均显著升高 [7] [8] [9] 。据报道，在糖尿病肾病人群中，其eGFR随着OSA严重程度的增加而下降(48 ± 23 vs. 59 ± 21 vs. 73 ± 19 ml/min per 1.73 m², p < 0.001)，或提示OSA对CKD高危人群的持续性肾损害进展中发挥了额外效应。

由此可见，通过大量的横断面研究，可以肯定的是OSA与CKD之间存在不容忽视的相关性，但考虑到横断面设计的局限性以及不同研究中OSA的定义标准不同、人群特点不同，尚需要广泛开展前瞻性队列研究或随机临床试验进一步阐明二者之间的相互关系。

2.2. 队列研究

目前已开展了许多队列研究以明确二者之间的因果关系。在疾病状态人群中，如高血压人群，一项最新发表的研究结果显示，在中位随访时间3.42年期间，与非OSA组相比，OSA和严重OSA组的CKD风险分别为1.21和1.27倍，认为OSA与高血压人群功能性和结构性肾损伤的较高风险独立相关 [10] 。在临床人群中，Pochetti等人开展的一项单中心、回顾性、队列研究发现，OSA患者的肾功能呈持续性下降趋势 [11] 。除此之外，OSA与终末期肾病(end stage renal disease, ESRD)的关系同样值得关注。一项基于人群的全国性回顾性队列研究，旨在评估OSA是否是ESRD的独立风险因素，纳入了2009年至2014年期间从韩国国民健康保险服务数据库中获得的67,359名OSA患者和336,795名非OSA患者人群，经年龄、性别、吸烟、饮酒、体重指数、糖尿病、高血压、血脂异常等混杂因素调整后，得出OSA与较高的ESRD发病风险相关这一结论 [12] 。在一般人群中，来自台湾大型医疗保险数据库的数据显示，在排除合并有高血压和糖尿病的OSA患者后，与非OSA患者相比，OSA发生慢性肾脏病的风险增加了1.37倍 [13] 。但这一结果遭到了一位名为Kawada学者的质疑，他认为该文章的统计学分析不合理以及基线数据资料不全面，无法真实反应二者间的因果关系 [14] 。紧接着开展的一项随访时间为13.9年的前瞻性队列研究更是指出，在健康的中年人群中，与没有睡眠呼吸暂停的人相比，睡眠呼吸暂停不会加速肾功能的衰退 [15] 。无独有偶，近期发表的同样为前瞻性队列研究的文章认为，虽然OSA与CKD风险升高之间存在联系，尤其是重度OSA (AHI > 30次/h)可使发生CKD的发生风险增加51%，但在校正肥胖和与CKD相关风险因素后，这种联系不再显著 [16] 。

总的来说，关于OSA与CKD之间是否存在因果关系仍然存疑，具体表现为以下三点：一是OSA本身并不能引起肾损害；二是OSA引起肾损害的效应被其他混杂因素所掩盖；三是考虑到研究分析的局限性：尽管前瞻性队列研究探讨了二者之间的关系，但由于研究人群无法代表广泛的一般人群，这一结果无法外推；更是由于随访时间过长，或存在“生存偏移”进而使得结果趋向中性。结合近年来发表的系统性综述文章来看，不少学者提出OSA与CKD之间存在双向关系这一说法，即OSA和CKD互为因果 [17] [18] [19] ，但最新一项关于肾移植对终末期肾病患者OSA进展影响的系统回顾和荟萃分析中发现，肾移植前后，AHI指标变化不具有统计学意义 [20] 。因此，未来仍然需要大样本、基于一般人群、严谨设计的前瞻性队列研究提供更多证据。

3. OSA与CKD的病理生理学联系

在OSA引起的各类复杂病理生理过程中，OSA 与慢性肾脏病之间的关联机制尚不完全清楚。现有的研究提出，OSA患者在睡眠期间由于气道塌陷而导致低通气，甚至呼吸暂停，进而演变成夜间反复低氧血症、高碳酸血症和与反复发生的阻塞性事件有关的唤醒反应。这些表现一方面可使得交感神经张力的上升和肾素–血管紧张素系统的激活，导致血压升高和肾血管收缩，从而进一步加剧肾脏损伤 [21] ；另一方面，间歇性缺氧可导致活性氧物质形成，随后导致氧化应激、炎症和全身性内皮功能障碍，这些病理过程可对肾脏造成结构和功能损害，从而导致慢性肾病。氧化应激的作用类似于缺血再灌注损伤，引起炎症细胞因子(白细胞介素-6、白细胞介素-8、肿瘤坏死因子、C反应蛋白等)上调和血管活性物质释放，导致血管收缩和内皮功能障碍。除此之外，缺氧还会导致肾小管细胞发生上皮细胞向间质细胞的转化，并激活成纤维细胞，导致间质纤维化和肾小管周围毛细血管受损，甚至慢性缺氧还会导致肾小管线粒体功能缺陷，随后激活凋亡 [22] 。这些病理改变都会导致肾小管退化。而肾小管间质损伤是慢性肾功能衰竭的前兆。同时，OSA还会导致动脉壁僵硬度增加，进而造成微血管损伤和肾组织缺血，从而损害肾脏 [18] 。

OSA引起慢性肾脏病的另一关键机制则是肾小球高滤过，OSA已被证明与肾小球高滤过率独立相关。根据“超滤理论”，肾小球压力高负荷和高滤过是进行性肾损害的常见机制。除了OSA对肾脏产生直接危害作用外，其也可通过造成确定的CKD危险因素(如高血压、2型糖尿病和肥胖症)而间接影响肾功能。

4. 治疗策略

关于OSA的防治策略，需结合OSA严重程度做到精准化治疗。对于轻度OSA患者，首先倡导通过生活方式干预，如控制体重，加强锻炼，戒烟、戒酒、慎用镇静催眠药物。许多OSA是体位依赖性的，侧卧位睡眠和适当抬高床头可在一定程度上降低AHI。对于中至重度OSA患者，目前标准的一线治疗方法是持续气道正压通气(continuous positive airway pressure, CPAP)治疗。口腔矫治器一般适用于单纯鼾症及轻中度的OSA患者，特别是有下颌后缩者。而外科治疗仅适合于手术确实可解除上气道阻塞的患者，必须严格掌握手术适应。至于药物治疗，目前尚无疗效确切的药物可以使用。目前关于CPAP治疗OSA对肾功能的影响的研究结论尚不统一。

在一项回顾性研究中，Puckrin等人 [23] 报告称，对CPAP治疗依存性较好的受试者，其eGFR下降率中位数为−0.07 ml/min∙1.73m²，而CPAP疗依存性较差的受试者，其eGFR下降率中位数为−3.15 ml/min∙1.73m²，且组间差异明显(p = 0.027)。最新发表的一项单中心回顾性队列研究指出 [24] ，在疑似OSA患者中，其尿N-乙酰-β-d-葡萄糖苷酶与肌酐比值(urine N-acecyl-β-D-glucosaminidase creatinine ratio, UNCR)会随其ODI的增加而升高，而OSA患者在接受CPAP治疗后，升高的UNCR会降低，强调CPAP治疗可减轻OSA患者肾小管损伤。尽管这些报告表明CPAP治疗对OSA患者延缓肾功能下降发挥了一定作用，但这一结果受到参与者人数偏少，随访时间较短以及回顾性研究设计中未有效控制的混杂因素的限制，因此需要前瞻性随机对照试验提供更加坚实的证据。

在2017年，Loffler等人针对OSA合并心血管疾病患者开展了一项中位随访时间为4.4年的临床随机试验，在研究结束时，发现CPAP治疗组与对照组的尿白蛋白与肌酐比值(albumin creatine ratio, ACR)或严重肾脏或泌尿系统不良事件的发生率没有组间差异 [25] 。另一项开展了为期 12 个月的随机临床试验结果表明，虽然CPAP治疗对慢性肾功能衰竭进展风险较低的患者的eGFR有所改善，但未达到统计学意义，认为有必要进行更大规模的临床试验，探索CPAP治疗对肾功能的影响 [26] 。最新发表的一篇纳入了13项研究，共计519名患者的荟萃分析研究指出，使用CPAP前后，OSA患者的eGFR水平无明显变化，然而，亚组分析结果显示，使用CPAP时间大于6个月的OSA患者在CPAP治疗后eGFR水平明显下降 [27] 。不难发现，对CPAP治疗的依存性一定程度上影响着临床试验结果，明确CPAP治疗在逆转肾损害，延缓肾衰竭中发挥的作用仍然需要规模更大、时间更长，设计更加严格的临床试验研究。

5. 总结

阻塞性睡眠呼吸暂停与肾功能改变之间存在密切的关联，其影响机制涉及多个方面，包括低氧血症、交感神经活性增加等。这一领域的研究进展为我们深入理解阻塞性睡眠呼吸暂停对肾功能的影响提供了重要的依据。进一步的研究将有助于发展更有效的预防和治疗策略，以减少阻塞性睡眠呼吸暂停对肾功能的不良影响，提高患者的生活质量。

NOTES

^*通讯作者。