1. 引言
淀粉样变是一类蛋白质构象疾病，是由错误折叠的淀粉样蛋白形成富含β-折叠结构的大聚合物，沉积在靶器官中，造成组织损伤及器官功能损害的疾病 [1] 。淀粉样变可累及多个器官，包括肝脏、肾脏、心脏、神经系统、肠道、骨髓或皮肤等 [2] ，可导致多脏器受损，出现严重并发症，极大威胁患者生命健康，因此需谨慎治疗。本病临床上较为少见，现将1例肾淀粉样变患者中西医结合治疗经验报道如下。
2. 病例资料
患者，男，60岁，因“阵发性畏寒发热伴胸闷喘促1天”于2023年5月09日入院。详问病史发现患者2021年曾因肢体浮肿于外院就诊，遵外院医生建议行肾穿刺活检示：见图1，冰冻切片见8个肾小球，荧光染色IgM++、C3+，节段分布，团块样沉积于系膜区，IgA、IgM、C3、C1q、C4均阴性。入球小动脉见C3沉积。其余未见免疫复合物及补体沉积；见图2，光镜下可见小球系膜基质节段轻度增生，脏层上皮细胞肿胀，祥开放佳。囊壁节段增厚。PASM-Masson染色：阴性。肾小管间质慢性病变轻微，小灶性小管萎缩、基底膜增厚，部分小管上皮细胞颗粒变性。间质小灶性纤维化，散在浸润细胞。间质血管未见明确病变；见图3，电镜下可见毛细血管基底膜部分节段无明显改变，部分节段均质性增厚(厚度500~650 nm)，少数节段上皮细胞下可见“睫毛”状突起，高倍镜下为淀粉样纤维沉积。部分系膜区无细胞性增宽，可见较多淀粉样纤维沉积。肾间质灶性炎症细胞浸润，束状胶原纤维沉积。由此确诊为肾淀粉样变。
后予以硼替佐米 + 环磷酰胺(剂量具体不详)治疗后水肿消退。此后肢体水肿、乏力、腰酸等症时有复发，需多次住院缓解症状，此次入院是因受凉后出现畏寒发热，咳嗽咳痰，胸闷心慌，喘促不适等症，为求中西医结合治疗来我院就诊。现症见：患者阵发性畏寒发热，咳嗽咳痰，胸闷心慌，伴有喘促不适，双下肢凹陷性水肿，时有腰酸乏力，无头晕头痛，无胸痛、腹胀痛，食可，夜寐欠佳，小便量少，尿中泡沫多，大便干结，中医四诊察患者精神差，面容晄白，舌淡暗，苔白厚腻浮黄，脉沉细。既往无基础病史。查体：T 36.4℃；P 88 bpm；R 20 bpm；BP：87/69 mmHg，神清，精神疲惫，慢性病容；双下肺呼吸音低，未闻及干湿啰音；心界正常，心率88次/分，律齐，各瓣膜区未闻及杂音及心包摩擦音。腹软，无压痛及反跳痛，移动性浊音(+)，肝脾肋下未触及，双肾区叩击痛(+)，双下肢重度凹陷性水肿。
辅助检查：2023-05-09肝、肾功能 + 电解质 + 血糖：直接胆红素1.4 (umol/L)，总蛋白43.8 (g/L)，白蛋白11.9 (g/L)，白球比(0.37)，钠136.2 (mmol/L)，钙1.84 (mmol/L)，尿素12.9 (mmol/L)，肌配242.84 (μmol/L)，胱抑素C 2.98 (mg/L)，eGFR (CKD-EPI Cr + CysC) 20.13；血常规检查：白细胞计数11.24 (9/L)，中性粒细胞百分数85.8(%)，淋巴细胞百分数11.6 (%)，中性粒细胞计数9.65 (9/L)，红细胞计数3.50 (12/L)，血红蛋白浓度101 (g/L)，超敏C-反应蛋白245.54 (mg/L)，降钙素原17.73 (ng/mL)；呼吸道病原体六项皆为阴性；B型钠尿肽136.4 (pg/mL)；尿蛋白电泳：尿蛋白8089.47 (mg/L)；全腹CT提示：1) 双侧胸腔大量积液；2) 腹腔、盆腔皮下脂肪水肿；3) 腹膜炎。经B超下定位后行胸腔闭式引流术，将引流出来的胸腹水送检，胸水常规示：总蛋白1.8 (g/L)，腺苷脱氢酶2.06 (U/L)，葡萄糖7.05 (mmol/L)，乳酸脱氢酶72 (U/L)，李凡他试验阴性，有核细胞计数190 (*106)，中性粒细胞40 (%)，间皮细胞5.0(%)，淋巴细胞55.0 (%)。凝血六项：凝血酶原时间国际标准化比值1.17，纤维蛋白原5.71 (g/L)。
3. 中西医结合诊疗
该患者肾淀粉样变诊断已明确，具体分型因经济条件未能进一步送检，但根据其住院期间送往广州金域医学检验中心的血清轻链相关结果：血清κ轻链1.12 (g/L)↓，血清λ轻链3.26 (g/L)↑，血清κ：λ = 0.3436↓，可以考虑主要诊断为AL-λ型肾淀粉样变，此结果仅作为参考，分型诊断的金标准还是组织活检，这有赖于免疫手段及质谱技术。根据患者整体病史及相关检查检验结果，患者大量蛋白尿、严重低蛋白血症、严重水肿，符合肾病综合征诊断，西医在其原来环磷酰胺 + 硼替佐米治疗方案基础上，针对此次发病原因，常规予以抗感染、化痰止咳、利尿消肿、补充蛋白、抗凝、降尿蛋白、护肾等对症支持治疗。
中医根据该患者相关病史及症状，四诊合参，将本病归属于“水肿”范畴，证属“风水相搏兼脾肾亏虚”证。患者受凉后感受风寒，出现畏寒发热、咳嗽咳痰；久病伤及脾肾，脾水液布散失职，停聚心肺胸闷喘促，肾蒸腾气化之能受损，泛溢肌肤则发为四肢水肿，下行至腹腔，则见腹胀膨隆；肾藏精，肾气亏虚则收藏失司，精微从小便而走则见尿有泡沫、腰酸乏力；肾与膀胱相表里，里虚及表，膀胱开阖无权，则见小便不利，量少；水液停聚日久，易化热化燥，则见大便干结。
根据患者舌淡暗，苔白厚腻浮黄，脉沉细舌脉提示本例病情复杂，虚实互见，治疗须标本兼治，治宜宣肺利水，益肾健脾。予自拟方防己15 g、黄芪15 g、白术10 g、当归10 g、苍术10 g、山药15 g、猪苓10 g、茯苓10 g、僵蚕10 g、白花蛇舌草15 g、薏苡仁20 g、党参片15 g、丹参10 g、地龙15 g。上14味 × 7剂，水煎服，日1剂，早晚温服。此方以防己黄芪汤为底，在宣利肺气，健脾利水基础上加用相关药物，方中白术、苍术相须为用，补气健脾，脾运则水去；猪苓、茯苓、薏苡仁淡渗利水；舌苔浮黄，日久化热，予白花蛇舌草清热以利湿，邪去则正安，患者湿热不显，故仅加一味清热药；党参增强健运中气之力，且无刚燥之弊；当归、丹参养血益气、活血化瘀，补中有通，通补结合；僵蚕、地龙二味虫药，善走窜，可祛风通络、利尿平喘；久病伤络，肾络受损，血尿及精微物质漏出，故加山药补肾涩精、健脾养胃、润肺止咳。全方以益肾健脾为主，辅以祛风、化湿、清热、淡渗、祛瘀等法清除致病实邪，驱邪固本，表里兼治。
一周后患者诉畏寒发热、咳痰症状消失，仅留晨起咳嗽，自诉小便量较前增多，水肿症状减轻，双下肢水肿从重度转为中度。表邪大去，续服7剂，用法同前。
再7剂后患者外感症状已除，水肿明显减轻，尿蛋白较前减少，故守前方再服7剂。患者出院后于2023年5月29日来门诊复查，双下肢水肿基本全消，尿蛋白降至4539.39 (mg/L)，疗效卓著，故守前方再服14剂。
半月后患者诉服药五剂后腹泻不止，饮食难入，食入即吐，夜寐欠安，恐前方寒凉伤胃，故去薏苡仁，白花蛇舌草减至9 g，加酸枣仁15 g、石菖蒲12 g、远志15 g，再服7剂。
再7剂后患者诉周身有力，神清气爽，饮食睡眠皆可，故将上方制成丸药续服3月巩固疗效。后电话随访，患者坚持服用丸药，水肿再未复发。
4. 讨论
淀粉样变性病是一类罕见疾病，发病率为每百万中5到9例，该病病因可能与遗传、基因突变、蛋白水解等因素相关 [3] 。其以淀粉样沉积物中前体蛋白的种类来命名，现被发现可转向淀粉样变的前体蛋白有42种 [4] 。该病的预后与早期精准诊断呈正相关 [5] 。现今随着国内外诊断技术的不断进步及新型药物迭代研发，其中位生存期已经显著提高，在合并心力衰竭的淀粉样变性病患者中，即使进行化疗之后，中位生存率也不超过6个月，现如今中位生存率可提高至5年以上 [6] 。本病的治疗首选自体干细胞移植，当无法满足移植条件时，需进行抗浆细胞治疗，现普遍认可的首选方案为硼替佐米 + 环磷酰胺 + 地塞米松(CyBorD)。达雷妥尤单抗(Dara)因其显著疗效，2021年1月美国食品和药物管理局(FDA)首次将Dara-CyBorD (Daratumumab + CyBorD)作为AL的唯一治疗方法 [7] ，2021年我国发布的《系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南》也对此方案给予了高度肯定，并将其作为AL淀粉样变性的一线治疗方案 [8] 。本例患者因自身经济条件原因并未采用上述方案，通过硼替佐米+环磷酰胺联合用药大致控制病情，延缓肾功能进展后，希望采用中医疗法改善症状，提高生活质量。
中医并无肾淀粉样变的对应病名，患者常因“水肿、尿中泡沫难以消散、疲劳乏力”等症状前来就诊，根据这些症状可以将其归属为“水肿、尿浊、虚劳”等中医范畴。本病的发生与肺脾肾三脏密切相关。正常情况下，脾气散精，上输于肺，经肺的宣发肃降，将津液向上输布上焦及体表，向下输至肾脏及膀胱，通过肾的蒸腾气化作用化为尿液排出体外。若因年老体弱、外邪侵袭、情志不遂等因素导致此三脏功能受损，出现脾虚无力运化水液、肺气虚津液输布障碍、肾阳虚水液排泄障碍，皆可发为水肿；且脾肾气虚，失于固摄，致精微物质从尿而走。水液停聚，阻滞气机升降，气滞血壅，可见瘀血；水停日久，渐生痰浊，此三大重要致病因素“同恶相护”，形成恶性循环。《景岳全书﹒肿胀》中有言：“盖水为至阴，故其本在肾……其制在脾。”由此，可见本病的中医治疗应从调节肺、脾、肾的脏腑功能入手，以补益脾肾为本，清除水湿、痰浊、瘀血等致病因素为标，标本兼治，虚实兼顾。
现代各家关于肾淀粉样变的病因病机认识各有不同。如刘玉宁教授 [9] 认为肾淀粉样变是因本身先天不足，加之中老年之后体质渐衰而发病，她认为本病病位以脾肾为主，广设他脏，“水、痰、瘀、虚”为其病机关键，强调治疗应中西医紧密结合，中医辨证论治应贯穿西医激素及手术治疗全程；范桢亮 [10] 认为五脏虚衰，瘀血、痰浊阻滞脏腑经络，日久发为此病；甘海芳 [11] 认为本病是由肺脾肾三脏功能失调所致。古人认为肾病多虚，强调虚为根本，认为肾病起病隐匿，待出现相关症状时，肾脏业已严重损害。本病由淀粉样蛋白沉积肾脏引发，与中医的痰浊阻滞类似，本病发病罕见，《汤头歌诀》有言：“百病多因痰作祟，顽痰怪证力能匡”。由此可以总结得出，本病肾虚为本，后天脾胃失养致运化失调，痰浊、瘀血、水饮阻于肾脏为标，本虚标实，虚实夹杂。杨洪涛教授 [12] 对于该病的中医治疗见解独到，认为该病由风邪、水湿、瘀血等阻于肾络日久成积，以祛风通络为关键治则之一，运用相关祛湿通络之草药、虫药，常获良效。
上述病例中所拟方剂是以防己黄芪汤为底，加入益肾固精、祛风通络、和血化瘀药物而成。从现代药理学研究来看，本方的疗效卓著可能是由于：防己具有利尿、抗炎等药理作用；黄芪可提高患者保护肾脏血管、利尿消肿 [13] [14] [15] ；苍术与白术可提高免疫、改善胃肠功能 [16] ；茯苓、猪苓能够促进水液代谢，还具有修复胃黏膜、保护受损肾组织等作用 [17] [18] 。研究表明 [19] ，防己黄芪汤可以充分改善肾病综合征患者的肾功能，抑制炎性反应，改善凝血功能。黄芪–当归连用，能够有效降低尿微量蛋白水平、抗脏器纤维化，延缓肾功能进展 [20] ；山药、薏苡仁、党参三味药食同源药材都具有改善消化功能、促进免疫调节等重要作用 [21] [22] [23] ，可有效改善患者贫血状况。僵蚕 [24] 、地龙 [25] 等虫类药物，具有抗凝、抗血栓、抗癌等作用，能够改善患者血液高凝状态，预防血栓形成；白花蛇舌草 [26] 属清热解毒类中药，可增强机体白细胞吞噬能力，达到抗菌、抗炎作用；丹参 [27] 其活性成分多具有改善肾脏血流、抑制炎症反应以及抑制斑块形成等作用。上述药物合用，可改善患者水肿、提高患者免疫功能、抗血液凝集、降低患者血栓形成风险、抑制炎症反应等，由此改善患者肾功能，提高生存质量。
本例患者经过近2月半时间治疗，立足于目前的诊疗实际，结合祖国传统医学的治疗手段，采用抗克隆性浆细胞联合中药治疗方法，取得确切疗效，本例效案的详细诊疗过程可为读者提供一种中西医结合治疗思路。
NOTES
*通讯作者。