脂蛋白a在心血管疾病中的研究进展

Research Progress of Lipoprotein a in Cardiovascular Diseases

摘要: 脂蛋白a [Lp(a)]是由含载脂蛋白APOB-100的低密度脂蛋白胆固醇样颗粒和载脂蛋白a组成的一种循环脂蛋白。Lp(a)通过促动脉粥样硬化、促炎症及促血栓形成等机制参与心血管疾病(CVD)发生、发展的病理生理过程，并独立于低密度脂蛋白胆固醇增加CVD风险，是CVD遗传、独立、因果因素。近年来，Lp(a)作为重要残余心血管风险备受关注，有望成为CVD降脂治疗新靶点。本文对Lp(a)概述、致病机制、Lp(a)与冠心病、钙化性主动脉瓣狭窄等疾病相关性及降脂治疗等方面的最新进展进行综述。

Abstract: Lipoprotein a [Lp(a)] is a circulating lipoprotein composed of low-density lipoprotein cholester-ol-like particles containing APO B-100 and APO a. Lp(a) is involved in the pathophysiological pro-cess of the occurrence and development of cardiovascular disease (CVD) through pro-atherosclerosis, pro-inflammation, pro-thrombosis and other mechanisms, and increases the risk of CVD independently of low-density lipoprotein cholesterol, which is a genetic, independent and causal factor of CVD. In recent years, Lp(a) has attracted much attention as an important resid-ual cardiovascular risk and is expected to become a new target for lipid-lowering therapy of CVD. In this paper, the overview of Lp(a), the pathogenesis, the correlation between Lp(a) and coronary heart disease, calcified aortic stenosis and other diseases, and the latest progress of lipid-lowering therapy were reviewed.

1. 引言

2019年全球疾病负担数据显示，心血管疾病(cardiovascular diseases, CVD)是全球死亡主要原因，目前仍在全球范围内不断增加 [1] 。据统计，国内CVD现患人数达3.3亿，每5例死亡中就有2例死于CVD [2] 。在过去的几十年中，多种生物标志物被识别并用于CVD危险分层和预后评估，其中脂蛋白a [lipoprotein a, Lp(a)]极具研究前景。Lp(a)通过促动脉粥样硬化、促炎症及促血栓形成等机制参与心血管疾病(CVD)发生、发展的病理生理过程，并独立于低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)增加CVD风险，是CVD遗传、独立、因果因素。近年来研究表明，Lp(a)升高是多种CVD包括冠心病(coronary heart disease, CHD)和钙化性主动脉瓣狭窄(calcific aortic valve stenosis, CAVS)等疾病的独立危险因素 [3] 。目前全世界约有14亿人口Lp(a)水平 > 50 mg/dL，意味着人群中约20%人终身存在CVD风险 [4] ，在临床上常规检测Lp(a)以识别CVD高风险人群并采取有效干预措施将有助于降低CVD风险。

2. 脂蛋白a概述

2.1. 生物化学特性

1963年遗传学家Berg首次提出Lp(a)，Lp(a)是一种由含载脂蛋白APO B-100 (Apo B)的LDL样颗粒与载脂蛋白a (Apo a)通过二硫键共价结合组成的一种循环脂蛋白。Apo(a)是Lp(a)发挥作用的成分(参与动脉粥样硬化、血栓形成)，其包含kringleIV (KIV)和KV，其中KIV有10种重复亚型，KIV、KIV3-10各为一种重复亚型，而KIV2是一种拷贝数为2~40不等并决定Apo(a)分子大小的可重复亚型。Apo(B)携带70%氧化磷脂(oxidized phospholipids, OxPLs)，具有促动脉硬化、促炎症、促斑块不稳定等特性 [5] 。

2.2. Lp(a)代谢及测量

Lp(a)在人体肝脏合成，分解代谢途径尚不清楚，有研究提出肝脏和肾脏共同参与分解代谢，且Lp(a)水平与合成代谢速度有关，而与分解代谢无关。与呈正态分布的LDL-C水平不同，Lp(a)水平在人群中呈偏态分布，约70%人群Lp(a)水平 < 30 mg/dL [3] 。Lp(a)水平主要(>90%)由6q2.6-2.7 (LPA)基因变异决定 [6] ，LPA基因通过改变KIV2拷贝数，影响Apo(a)的分子大小，进而决定血浆中Lp(a)水平多态性 [7] 。孟德尔随机化研究表明，LPA基因变异与Lp(a)水平增加和CHD风险增加呈线性剂量反应关系。近期一项荟萃分析结果提示，LPA基因中携带rs10455872或rs3798220等位基因与非携带者相比，患CHD风险分别升高21%和59% [8] 。除此之外，Lp(a)水平与种族、地域、个体、性别等差异有关，但不受饮食习惯等生活方式影响。

由于Lp(a)多态性，目前Lp(a)水平的标准化测量仍然面对挑战，尚无标准化测量方法 [9] 。目前测量上采用超速离心法、凝胶电泳法和免疫法，其中免疫法中的Sandwich ELISA方法检测抗Apo(a)抗体，由于不受Apo(a)不均一性的影响，被认为是现有“金标准”测量方法 [3] 。此外，尽管已明确Lp(a)与CVD相关，但暂无统一的阈值可以解释其相关性，这可能与全球范围内Lp(a)无统一单位引起单位转换问题，导致研究无法比较有关。鉴于上述问题，我国最新专家科学建议指出由于不同种族Lp(a)浓度存在差异，导致不同种族的Lp(a)风险阈值的差异性，较多国家使用的是50 ml/dL，基于中国人群现有数据，倾向于支持将30 mg/dL (75~125 nmol/L)作为中国人群Lp(a)的风险增高阈值，即Lp(a)超过30 mg/dL心血管疾病风险可能性增加，并推荐使用摩尔单位报告研究结果 [3] 。

3. Lp(a)致病机制

3.1. Lp(a)与动脉粥样硬化

LDL-C和其余含Apo(B)的脂蛋白停留在动脉粥样硬化病变处，而Lp(a)可在整个血管内膜上累积，并对血管壁和内皮细胞表面的蛋白多糖和纤维连接蛋白具有比LDL-C更高的亲和力，更易与之结合，干扰正常内皮细胞功能，刺激单核细胞和巨噬细胞趋化作用，促进动脉粥样硬化过程 [10] 。Lp(a)通过高亲和力极低密度脂蛋白(VLDL)受体的内吞作用与巨噬细胞结合，促进泡沫细胞形成和胆固醇沉积。此外，Lp(a)由LDL样颗粒和Apo(B)组成，致动脉粥样硬化作用较LDL-C更显著 [4] [11] 。

3.2. Lp(a)与炎症

动脉粥样硬化是动脉管壁的一种慢性进行性炎症，炎症在动脉粥样硬化的发生、发展中至关重要。如前所述，Apo(B)运输70%以上的OxPLs，OxPLs可被原始免疫细胞上的模式识别受体(如Toll样受体2和CD36)识别，启动原始免疫细胞分泌(IL)-1，IL-6和IL-8等炎症因子，进一步激发核因子(NF)-κB信号以加速免疫过程。此外，OxPLs被原始免疫细胞上的模式识别受体识别后促进巨噬细胞凋亡，从而促进动脉粥样硬化斑块坏死并导致斑块不稳定，不稳定斑块易于反复破溃、愈合，导致动脉粥样硬化快速进展。因此，高水平Lp(a)患者的冠状动脉粥样硬化在临床上倾向于表现为急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)，而不是稳定型心绞痛) [12] 。除此之外，Lp(a)易受氧化修饰，产生具有促炎和致动脉粥样硬化特性的氧化特异性表位。

3.3. Lp(a)与血栓

Lp(a)可能通过抑制和干扰纤维蛋白溶解促进血栓形成。LPA与人纤溶酶原基因同源性高达70%，使得Apo(a)与纤溶酶原结构相似，与纤溶酶原竞争性结合纤维蛋白，活性纤溶酶的形成过程受抑制，从而干扰纤溶酶介导的纤溶过程。Apo(a)通过抑制斑块破裂部位的纤维蛋白溶解，可能导致急性心肌梗死 [9] ，但Lp(A)促血栓形成和抗纤维蛋白溶解活性中的潜在作用尚未证实 [6] 。

4. Lp(a)与冠心病

Lp(a)是CHD独立危险因素。研究表明，高Lp(a)水平倾向于形成复杂形态的高危易损斑块(大量巨噬细胞浸润、大坏死脂核、薄纤维帽等)，易于破裂，从而引起急性冠脉综合征和大面积AMI，而不是稳定型心绞痛 [12] [13] [14] 。在晚期稳定型心绞痛患者中，Lp(a)水平与冠状动脉低密度斑块(坏死核心)的加快进展相关 [15] ，这可能为已经确立二级预防的患者中高Lp(a)与心肌梗死残余风险之间的关联性提供机制性解释。高Lp(a)水平也意味着AMI患者主要心血管不良事件发生率。Sumarjaya [16] 等人研究结果提示，高Lp(a) (≥50 ng/mL)水平是AMI患者住院期间主要心血管不良事件发生独立危险因素，校正风险值为4.685 (95% CI: 1.668~13.158; P = 0.003)。Hoursalas [17] 等人研究表明，Lp(a)水平 > 40 mg/dL的接受直接经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention, PCI) AMI患者随访5年内出现主要心血管不良事件发生率更高，特别是心脏死亡、心肌梗死和(或)血运重建。高Lp(a)水平也提示更高的Gensini评分(P = 0.03)和高无复流风险 [18] 。此外，年龄 < 45岁且有早发动脉粥样硬化性心血管疾病相关事件的个体，其Lp(a)水平 > 50 mg/dL的可能性更高，与年龄 > 60岁的个体相比，急性冠状动脉综合征的发生率增加3倍 [19] 。因此，与其他传统动脉硬化危险因素相比，Lp(a)在年轻(<45岁)人群中致动脉硬化风险更显著。

PCI及他汀类药物的使用显著改善了CHD患者预后，但仍有残余心血管事件发生，这可能与Lp(a)独立于LDL-C增加PCI术后患者主要心血管不良事件风险相关。研究表明，PCI术后随访中出现支架再狭窄比其他心血管事件(包括全因死亡率、非致命性心肌梗死、非致命缺血性中风和短暂性脑缺血发作)相比最高，并提出高水平Lp(a)与支架内再狭窄显著相关，风险值为1.16 (95% CI: 1.04~1.25, P = 0.013) [20] 。此外，随着PCI技术的进步以及术后优化的抗栓药物治疗，目前PCI本身及支架相关的风险大大降低 [21] ，而非罪犯血管进展成为影响PCI术后患者预后的危险因素。但PCI术后患者非罪犯血管病变进展与Lp(a)相关性尚缺乏大规模、多中心临床试验，探讨其相关性有助于认识PCI术后进展危险分层及辨别高危患者，从而改善PCI患者长期预后。

5. Lp(a)与钙化性主动脉瓣狭窄

CAVD是一种主动脉瓣叶逐渐增厚钙化和主动脉开口逐渐狭窄的常见心脏瓣膜病。既往认为CAVD是一种瓣膜“退行性”病变，但随着对CAVD的深入研究发现炎症在发生发展过程中起重要作用。Lp(a)及其相关的OxPLs是CAVS发生、发展的独立危险因素，OxPLs可能通过促炎及多种钙调节途径促进瓣膜钙化、狭窄 [22] 。

CHD是CAVS已知危险因素，有关研究提出即使在CHD患者中，Lp(a)仍然是CAVS的危险因素，影响CAVS的病理生理过程 [23] 。近期一项系统综述和荟萃分析结果提示，当Lp(a)水平 ≥ 50 ml/dL时CVAD风险增加1.76倍(RR, 1.76; 95% CI: 1.47~2.11)，提示高Lp(a)水平(>50 mg/dL)显著增加CAVD风险 [24] 。国内一项前瞻性队列研究纳入652例CAVS患者，平均随访(3.16 ± 2.74)年，研究结果提示，Lp(a) > 38.15 mg/dL患者严重动脉粥样硬化比例高(46.2%, P = 0.005)，此外，Lp(a) > 38.15 mg/dL是严重动脉粥样硬化的独立预测因子(OR = 1.78, 95% CI: 1.18~2.66, P = 0.006) [25] 。然而，为了得出Lp(a)和CAVD之间因果关系的确切结论，尚需进一步进行高质量和充分控制混杂因素的大规模前瞻性队列研究。

6. 降脂疗法

6.1. 传统疗法

6.1.1. 生活方式干预

治疗性生活方式干预是CVD风险的一级和二级预防的有效治疗策略，但对降低Lp(a)水平无效 [26] 。考虑降低总体动脉粥样硬化性心血管疾病风险，仍建议Lp(a)升高人群加强生活方式干预 [3] 。

6.1.2. 药物疗法

他汀类药物是在临床上应用最广泛的降脂药物，但其对脂蛋白a降低作用仍有争议。研究发现他汀类药物引起Lp(a)水平升高，但其机制尚不清楚。一项荟萃分析结果提示，与安慰剂对照相比，他汀类药物使Lp(a)水平增加了约20% (95% CI: 1.07~1.14; P < 0.0001) [27] 。阿司匹林可降低Lp(a)，但其机制亦不清楚，可能与阿司匹林抗血小板聚集作用相关。多项研究提示烟酸可降低Lp(a)，作用机制可能是通过降低脂蛋白脂质化所需的甘油三酯合成和降低刺激Apo(a)转录所需的肝脏总cAMP水平。此外，Lincoff [28] 等人研究发现胆固醇酯转移酶蛋白抑制剂除降低LDL-C和升高高密度脂蛋白胆固醇外，还可降低Lp(a)水平约20%。

6.2. 新型疗法

6.2.1. 非特异性降低Lp(a)药物

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(PCSK9)抑制剂主要通过上调LDL受体的数量，增加Lp(a)的清除来降低Lp(a)。一项荟萃分析结果提示，PCSK9抑制剂可以使Lp(a)水平降低约28%，而未发现他汀类药物对Lp(a)水平明显降低的作用 [29] 。2019 ESC/EAS血脂异常管理指南建议对于服用最大耐受剂量他汀类药物和依折麦布降脂，但LDL-C水平仍未达标的急性冠脉综合征患者，建议在急性冠脉综合征事件发生早期添加PCSK9抑制剂 [30] 。Incisiran是针对PCSK9的小干扰RNA(siRNA)，通过阻断PCSK9信使核糖核酸的翻译和降解，降低细胞内和细胞外的PCSK9水平，间接增加LDL受体密度和肝细胞中的循环，该药物暂未上市，正处于3期临床实验阶段 [31] 。此外，白细胞介素-6受体拮抗剂如托珠单抗(Tocilizumab)、泽韦奇单抗(Ziltivekimab)可通过抑制肝细胞中IL-6诱导的LPA信使核糖核酸和蛋白质的表达来降低Lp(a)，前者目前用于严重的类风湿性关节炎等炎症性疾病，后者正处于临床试验阶段。

6.2.2. 特异性降低 Lp(a)新型药物及技术

小干扰RNA(siRNA)分子AMG890是一种新型靶向LPA基因的小干扰RNA，与LPA基因转录的mRNA结合，阻止其转化为载脂蛋白(a)，从而降低Lp(a)水平。AMG 890可特异性降低Lp(a)，目前暂未上市，正处于II期临床实验(NCT04270760)。Mipomersen是首个反义寡核苷酸(ASO)抑制剂，与Apo(B)mRNA编码区互补，可与之结合，从而抑制Apo(B)的翻译过程，降低Apo(B)合成。近期一项荟萃分析结果提示，Mipomersen能降低血脂异常患者的LP(a)的水平 [32] 。Pelacarsen (TQJ230)是全新的ASO药物，靶向抑制Apo(a)在肝脏中的合成，间接降低Lp(a)水平。III期临床实验研究(HORIZON)正在进行中，以评估pelacarsen降低Lp(a)对ASCVD患者MACE的影响。SLN360是一种靶向Apo(a)的N-乙酰半乳糖胺–小干扰RNA，临床前试验已初步证实皮下注射SLN360后Lp(a)下降率 > 95% [33] ，目前已进入临床试验阶段。脂蛋白分离，也称“脂蛋白净化”或“血脂净化”，主要用于接受强化降脂药物治疗后LDL-C未达标者，尤其是伴Lp(a)升高的家族性高胆固醇血症患者。最近一项回顾性、横断面研究提示，脂蛋白分离治疗前LDL-C和Lp(a)水平分别为(5.20 ± 2.94) mmol/L和[428.70 (177.00, 829.50)] mg/L，脂蛋白分离治疗后即刻LDL-C和Lp(a)水平均显著降低，分别降至(1.83 ± 1.08) mmol/L和148.90 (75.90, 317.00) mg/L (P值均 < 0.001)，降幅分别达64.2%和59.8%。虽然脂蛋白分离技术疗效显著，但由于国内相关研究较少，其疗效和安全性有待进一步评估，暂未在国内开展 [34] 。

7. 总结与展望

自1963年发现LP(a)以来，对LP(a)的探索和临床研究此起彼伏，尽管对Lp(a)的了解和认识已经取得了长足的进步，但是Lp(a)仍然是一种未被充分认识的脂蛋白。Lp(a)确切合成和代谢途径、病理生理学特征、测量方法、风险阈值、与CVD相关性机制、特异性降低Lp(a)治疗等方面都有待逐步探索研究。

基金项目

国家杰出青年科学基金(2022D01E23)。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。