1. 引言
偏头痛是一种阵发性神经系统疾病，其临床表现为头痛反复发作，往往伴有各种不同的神经系统和全身症状。据研究发现，偏头痛可分为有先兆和无先兆的偏头痛，先兆主要表现为视觉、感觉、语言或脑干功能障碍等相关症状。最新流行病学调查显示，全球偏头痛患病率高达14%~15%，其中无先兆偏头痛占约70% (MwoA)，其高发病率对于个体和整个社会都产生了不少负面和实质性影响。无先兆偏头痛是一种罹患率极高的头痛障碍，其主要特征为缓慢而渐进的单侧脑血管性头痛，持续时间通常为数小时至数天，无先兆偏头痛虽然是一种常见的头痛类型，但其机制尚未明确，随着成像技术的不断发展和成熟，多模态MRI能够对其进行综合分析，成为研究该病的有效手段。本篇综述将从多模态功能磁共振研究的角度出发，全面、系统地探讨无先兆偏头痛的研究进展。
2. 诊断标准
无先兆偏头痛
诊断标准：1) 符合B-D标准的头痛至少发作5次；2) 头痛发作持续4~72小时(未治疗或治疗效果不佳)；3) 至少符合4项中的2项(单侧、搏动性、中重度疼痛、日常体力活动加重头痛或因头痛而避免日常活动如行走或上楼梯)；4) 至少符合2项中的1项(恶心和/或呕吐、畏光和畏声)；5) 不能用ICHD-3中的其他诊断更好地解释 [1] 。
3. 无先兆偏头痛功能影像学研究
3.1. 结构成像对无先兆偏头痛的研究
基于磁共振体素的形态计量学(voxel-based morphometry, VBM)是一种神经影像学分析技术，主要用于研究人类大脑结构的变化 [2] 。VBM技术通过对大脑结构的3D图像进行分析，可以定量地评估不同个体或不同组之间的大脑结构差异，并且能够检测到神经退化或病理性变化。VBM易于操作、敏感、客观和可重复，其基本原理是将大脑图像进行标准化、分割和配准，然后通过统计学方法比较不同组之间的灰质、白质和脑脊液的体素密度或体积差异，从而确定大脑结构的变化。VBM可能反映树枝状复合物、轴突数量及含水量的变化。
Li [3] 等研究表明与HS相比，MwoA患者的双侧上、下丘、中脑导水管周围灰质(PAG)、蓝斑、内侧中缝核(MRN)和延髓背侧交界处的体积减少。无先兆偏头痛(MwoA)显示蚓部VI的分数各向异性(FA)降低，延伸到小脑的双侧小叶V和VI。研究还发现MwoA右侧下小脑蒂束的轴向扩散率(AD)、平均扩散率(MD)和径向扩散系数(RD)更高。MwoA在脊髓三叉神经核(SpV)中表现出灰质体积减少和AD、MD和RD增加 [4] 。
3.2. 扩散张量成像对无先兆偏头痛的研究
扩散张量成像(Diffusion Tensor Imaging, DTI)是一种神经影像学技术，它可以测量脑白质区域内水分子的运动方向和强度，并通过这些数据构建脑白质的三维图像 [5] 。DTI技术可以帮助研究人员探索神经系统中不同结构之间的连接，包括神经元之间的连接以及不同脑区域之间的连接。对于偏头痛疾病，DTI技术可以帮助研究人员更好地理解偏头痛和神经系统连接之间的关系。通过使用DTI技术，研究人员可以更精细地观察这些异常，以帮助诊断和治疗偏头痛疾病。
陈雪等 [6] 对28名无先兆偏头痛患者和28名对照组进行了比较。研究结果表明，与健康对照组DTI相比，MwoA、左侧偏头痛患者组(LMwoA)、右侧偏头痛组(RMwoA)患者组分数各向异性(Fractional Anisotropy, FA)均未见明显异常。Dasilva [7] 等人在MWA的腹侧三叉神经–丘脑通路呈现较低的分数各向异性(FA)，而在MwoA的腹外侧中脑导水管周围灰质(PAG)中检测到较低的FA。Camillo [8] 等人发现，与HC相比，MO在下丘脑内具有显著更高的MD、AD和RD值。这些发现在双侧下丘脑亚区的探索性分析中也得到了证实，在后侧ROI上增加了较低的FA值。
3.3. 功能成像对无先兆偏头痛的研究
功能磁共振成像技术通过测量血氧水平依赖(BOLD)信号，可以非侵入性地观察大脑在休息和任务执行过程中的活动 [9] 。传统的功能磁共振成像研究比较任务各个阶段的信号差异，但最近，人们对静息态大脑活动模式也越来越感兴趣。尽管功能磁共振成像参数基本保持不变，但这项研究见证了功能磁共振成像的快速发展。
与HC相比，患者在显著网络(SN)和小脑内显示出较高的FD值，在初级视觉(PV)网络内显示出较低的FD值。这表示小脑和SN、FD值与偏头痛的严重程度呈正相关。研究发现偏头痛发作之间的下丘脑异常可能形成部分的神经解剖学基质，易于前驱期的发作，因此，发作的开始。在PV、SN和小脑中发现的特殊的分形维数可能被解释为大脑网络致力于整合与偏头痛严重程度相关的感觉，情绪和认知信息的异常效率需求的表达 [8] 。
MwoA患者在枕中回和枕下回的Reho值降低，在MRN中显示Reho值升高。MRN中只有一个区域在MwoA患者中显示出结构和功能改变。Pearson相关分析显示，MRN的体积或Reho值与MwoA患者头痛频率、头痛强度、疾病持续时间、自评焦虑量表或自评抑郁量表无关联。以MRN为种子的静息状态功能连接(FC)表明MwoA患者在MRN和PAG之间增加了FC [3] 。
在一项早期的研究中，与MwoA相比，MWA中0.08 Hz~0.04 Hz频率范围内所有已确定的静息状态网络中的静息状态活动波动幅度更高。相反，与对照组相比，在MwoA的默认模式网络中发现的振幅较低 [10] 。
Qin等 [11] 发现，与健康对照组相比，无先兆偏头痛患者表现出感觉运动区与视觉皮层、颞叶皮层、顶叶后部、前额叶区、楔前叶、扣带回、感觉运动区和小脑区之间的功能连接中断。在没有先兆的偏头痛患者中，感觉运动脑区域与其他大脑区域之间的功能连接性降低。这些功能连接中断可能导致视觉处理、多感觉统合、伤害感受处理、空间注意和意图的异常以及认知评估和疼痛调节功能障碍。反复头痛发作可能导致初级运动皮层和颞区之间以及初级躯体感觉皮层和颞区之间的网络中断。
3.4. 磁共振波谱对无先兆偏头痛的研究
磁共振波谱(MRS)是一种非侵入性的成像技术，可以通过检测人体组织和细胞中的代谢物含量来提供关于疾病和健康状态的信息。谷氨酸、天冬氨酸等代谢物是与神经元功能相关的重要组分，通过检测脑内其变化可以反映出细胞能量代谢的不同情况。通过分析这些变化，研究人员可以更好地了解无先兆偏头痛的潜在生物学机制，近年来，研究人员开始探索使用MRS技术来探讨无先兆偏头痛的生物学机制。
MwoA-DA患者的谷胱甘肽/总肌酸比率(GSH/tCr)低于MwoA-DI患者和HC。此外，MwoA-DI患者的总胆碱/总肌酸比率(tCho/tCr)也比其他两组的患者低。在MwoA-DI组，GSH/tCr比率与发作频率呈正相关。在MwoA-DA组，tCho/tCr比率与发作频率和偏头痛残疾评估量表(MIDAS)评分呈正相关。结论：本研究表明，MwoA-DA组和MwoA-DI组之间存在着不同的病理生理状态。神经元功能紊乱与氧化应激和炎症一起，可能是偏头痛发作的易感因素 [12] 。
对22例MwoA患者和25例对照受试者进行H-MRS。绝对定量基对T(1)和T(2)松弛效应、脑脊液含量、线圈负载和温度进行了校正。该方法通过枕骨视觉皮层的幻影测量和体内测量进行了验证。在校准定量程序并实施所需的校正因子后，与对照组相比，与对照组相比，MwoA患者视觉皮层中测量的绝对浓度没有显着差异。在这项研究中，在一项研究中展示了定量体内H-MRS光谱在偏头痛患者中的实施。尽管进行了严格的定量分析，但在无先兆的偏头痛患者中未发现光谱异常 [13] 。
使用MRS进行量化。在19名MwoA患者和26名年龄匹配的对照组中，在发作间和枕叶内侧进行了MRS测量。与以前的研究一样，发现磷酸肌酸浓度([PCr])明显下降。而本研究发现MwoA患者的[ATP]测量值明显下降。无机磷酸盐([P(i)])和镁(Mg2+)的浓度在MwoA患者和对照组之间没有明显差异 [14] 。代谢浓度的改变表明，MwoA患者的能量代谢受到损害，当然是在一个亚组的患者。[ATP]的实际减少为偏头痛的病理生理学中存在线粒体成分的理论增加了进一步的力量。
3.5. 动脉回旋标记对无先兆偏头痛的研究
动脉回旋标记(ASL)是一种非侵入性的成像技术，其可以提供反映脑血流情况的信息。动态对比增强(DCE) MRI提供直接的脑血流信息，用于识别偏头痛中血脑屏障的功能障碍，这也与脑灌注高度相关，然而，偏头痛患者的DCE-MRI应谨慎进行，不优先推荐 [15] 。无需造影剂，动脉自旋标记(ASL)技术可提供灌注评估，而无需担心造影剂过敏或肾损伤。因此，ASL技术可以用于检测这些血流变化，从而更好地了解无先兆偏头痛的生物学机制。近年来，研究者们开始探索ASL技术在无先兆偏头痛的应用。
这项研究招募了30名女性无先兆偏头痛患者和15名性别和年龄匹配的没有头痛病史的对照组根据临床表现，比较患者和对照组之间以及患者内部的局部灌注值，使用局部脑血流作为指标，结果表示头痛频率与右侧颞下前区局部脑血流(r = 0.458, p = 0.042)呈正相关。痛觉过敏的严重程度与大脑各个小脑回的局部脑血流呈负相关 [16] 。总之，研究者使用高分辨率的灌注技术，并未发现无头痛偏头痛患者和健康对照组在全局和局部CBF方面存在差异。但无头痛偏头痛患者的大脑在不同的区域存在rCBF的变化，这与症状过敏和头痛频率严重程度相关。即使在头痛发作之外，无先兆偏头痛患者的大脑仍然处于形态和功能过程的作用和临床反应之中。
应用磁共振动脉自旋标记(3D ASL)监测无先兆偏头痛患者头痛发作期脑血流灌注的变化。收集2013年1月至2016年2月在解放军第九八医院就诊的20例无先兆偏头痛患者(试验组)以及20名年龄和性别相符的健康志愿者(对照组)，采用动脉自旋标记序列进行脑血流灌注成像扫描，试验组在头痛发作期及间歇期进行扫描，对照组在安静清醒状态下进行扫描，测量两者大脑局部脑血流量(rCBF)值并比较其差异。结果试验组头痛发作期头痛侧颞叶脑血流较对侧镜像区明显减少，头痛侧颞叶rCBF值较健康对照组相应区域呈现明显低灌注。而试验组患者在发作间期未出现明显脑血流灌注减少。3D ASL可定量分析全脑血流灌注情况，监测偏头痛患者脑血流灌注的变化，为偏头痛发病机制的研究及治疗提供一定的临床参考 [17] 。
4. 未来展望与结论
多模态MRI技术以其非侵入性、高分辨率和多参数等优点，成为神经系统疾病影像学领域的热点。多模态MRI技术通过同时采集多种MRI序列，如T1WI、T2WI、T2FLAIR、DWI、fMRI、ASL、MRS等，可以提供全面的神经系统信息，帮助诊断疾病和监测治疗效果。
对于无先兆偏头痛，多模态MRI技术也具有广阔的应用前景。因为该技术通过在不同时间、不同方向和不同灵敏度下观察脑部组织的磁共振信号，可以提供关于脑血流、脑代谢、不同脑区之间的连接等多种信息，对于无先兆偏头痛的诊断和治疗具有良好的支持作用。例如，脑血流成像序列可以揭示无先兆偏头痛患者中枢和外周血流的异常，功能MRI可以研究大脑特定区域的血氧水平，同时磁共振波谱成像则能够分析无先兆偏头痛患者脑部代谢的变化。
从长远考虑，随着技术的不断进步，多模态MRI技术将有望成为无先兆偏头痛的形态学和功能学评估的重要工具。同时，在未来的临床实践中，多模态MRI技术将发挥越来越重要的作用。随着技术的不断改进，多模态MRI技术将变得更加普及和可行，将有望为神经科学和临床神经病学带来更多的研究机会和临床应用前景。