COPD-OSAHS患者心血管系统的研究进展

Research Progress of Cardiovascular System in COPD-OSAHS Patients

摘要: 慢性阻塞性肺疾病(COPD)和阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)是两种呼吸系统比较常见的疾病，当两种疾病出现在同一个患者时称为重叠综合征(OS)。目前就慢性阻塞性肺病(COPD)对心血管的影响、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)对心血管的影响，以及重叠综合征(OS)对心血管的影响的相互作用机制还不十分明确。本文仅对COPD关于心血管的相关影响，OSAHS对心血管的相关影响，以及OS对心血管的相关影响及治疗进行综述。

Abstract: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and obstructive sleep apnea hypopnea syndrome (OSAHS) are relatively common diseases of the two respiratory systems and are called overlap syn-drome (OS) when both diseases occur in the same patient. At present, the cardiovascular effects of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), the cardiovascular effects of obstructive sleep apnea hypopnea syndrome (OSAHS), and the cardiovascular effects of overlapping syndrome (OS) are not very clear. This paper only reviews the cardiovascular effects of COPD, OSAHS on cardiovascular ef-fects, and the related effects of OS on cardiovascular effects and treatment.

1. 慢性阻塞性肺疾病对心血管的影响

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary diseases, COPD)是一种常见的、可预防和治疗的慢性气道疾病，其特征是持续存在的气流受限和相应的呼吸系统症状；严重的合并症可能影响疾病的表现和病死率 [1] 。诊断慢性阻塞性肺疾病的标准是肺功能：吸入支气管舒张剂后FEV₁/FVC < 70%判断是否存在持续气流受限 [2] 。在慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的一系列共病中，心血管疾病(Cardiovascular Disease, CVD)通常被认为是最重要的 [3] 。心血管疾病不仅是慢性阻塞性肺病最常见的合并症之一，而且还与死亡风险增加有关，在被诊断为COPD的患者中，心脏疾病占死亡人数的相当大比例。根据研究人群的不同，估计值在12%到60%之间。然而，平均而言，四分之一到三分之一的COPD患者死于CVD，在有心血管病史的患者中，这一比例上升到40%。一些研究报告称，随着COPD严重程度的增加，死亡原因分布的变化：在轻度慢性阻塞性肺病患者中，主要原因是心脏病和肺癌，但随着严重程度的增加，呼吸系统疾病导致的死亡变得越来越常见。

目前根据文献记载，COPD导致的心血管疾病主要分为5大类：

1) 缺血性心脏病(Ischemic Heart Disease)：COPD特异性特征是与缺血性心脏病相互作用的重要特征。虽然COPD病的主要特征是肺部局部炎症，但在以前的研究中，急性期蛋白水平(即白细胞介素-6、C反应蛋白和纤维蛋白原)的增加显示了全身炎症溢出。这些因素参与了动脉粥样硬化的过程，诱导斑块的形成和生长。COPD患者全身炎症的另一个后果是血小板计数和反应性增加，增加血栓事件的风险。此外，据报道，COPD患者中凝血因子水平升高，导致凝血酶水平升高。此外，COPD相关的缺氧与肾素–血管紧张素系统的激活有关，导致肾血流量减少和外周血管收缩，以及氧化应激增加，最终增加急性心肌梗死(Acute Myocardial Infarction, AMI)的风险。在以前的文献中，包括AMI患者的研究人群中COPD的患病率在7%~28% [4] [5] 之间。施耐德等人对35,772名COPD诊断后的COPD患者和随访期间相同数量的发生心血管疾病的非COPD患者进行了随访。与非COPD患者相比，AMI发生率的相对风险估计比COPD患者高1.40倍。对于重度COPD患者，这一相对风险增加到3.00 (95% CI 1.53~5.86)。

2) 心力衰竭(heart failure)：慢阻肺患者的慢性心力衰竭(Chronic Heart Failure, CH)患病率(10%~30%)明显高于普通人群(1%~2%)，估计年发病率为3.7%，OR为2.57，95%可信区间(CI)：1.90~3.47；(p < 0.0001) [6] 与COPD和无CH患者相比，稳定的COPD和CH患者年龄稍大，男性比例更高，症状更严重，合并症更多。

3) 心律失常(Arrhythmia)：心律失常也是COPD的常见现象。有几个因素会导致COPD患者心律失常的恶化和发展——低氧血症，这可能与患者心肌复极改变、高碳酸血症、酸碱平衡紊乱有关，以及由于继发性肺动脉高压的发展而导致的右心部心肌的变化。多普勒检查显示COPD患者右心房收缩的机电延迟明显延长。期外收缩后，最常见的节律异常是室上性快速心律失常和房颤。根据2017年发表的一项波兰研究，31%的COPD加重患者会出现永久性心房颤动 [7] 。

4) 高血压(Hypertension)：对COPD患者的病情进展影响较大，是COPD患者最常见的合并症之一。

5) 外周血管疾病(Peripheral Artery Disease, PAD)：是指因动脉粥样硬化导致的下肢动脉闭塞；常伴发冠状动脉粥样硬化心脏病，并且可能对慢阻肺患者日常活动和生活质量有显著影响。在已知的COPD患者中，外周动脉疾病(PAD)比年龄匹配的无COPD患者更普遍，影响平均年龄为65岁的COPD患者的8.8%，而非COPD患者为1.8%。在对COPD患者的前瞻性研究中，PAD的诊断与较低的运动耐量、较高的主要不良心血管事件(Major Adverse Cardiovascular Events, MACE)发生率和较高的全因死亡率相关 [8] 。相比之下，PAD患者中COPD的患病率、MACE、主要不良肢体事件(MALE)和与COPD相关的呼吸事件的增加风险尚不明确。

2. 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征对心血管的影响

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(Obstructive Sleep Apnea Hypopnea Syndrome, OSAHS)是一种多数由上呼吸道的解剖学狭窄导致的，在睡眠状态下反复出现呼吸暂停和/或低通气、睡眠中断，从而使机体发生一系列病理生理改变的临床综合征。呼吸暂停低通气指数(Apnea Hypopnea Index, AHI)：睡眠中平均每小时呼吸暂停与低通气的次数之和 [9] 。成人OSAHS：在成人中，OSAHS定义为每夜7 h睡眠过程中呼吸暂停及低通气反复发作30次以上，或AHI ≥ 5次/h。呼吸暂停事件以阻塞型事件为主，伴打鼾、睡眠呼吸暂停、白天嗜睡等症状 [9] 。据估计全球30~69岁成年人中，OSAHS患者接近10亿 [10] [11] 。一项纳入24项临床病例的系统性回顾研究显示，普通人群中睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI) ≥ 5次/h的比例为9%~37% [12] [13] 。值得注意的是，与欧洲人相比，中国人OSAHS的患病率更高，疾病严重程度也更高 [14] [15] 。OSAHS是一种常见的睡眠呼吸障碍类型，在30~70岁人群中OSAHS患病率在男性和女性分别约为34%和17%。OSAHS患者也常合并心血管疾病，总心血管疾病(CVD)的相对风险为2.48 (1.98~3.10)。

目前根据文献记载，OSAHS导致的心血管疾病大致分为5大类：

1) 高血压(Arterial Hypertension)：阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAHS)是动脉高血压的一个确定原因，更重要的是顽固性高血压的原因 [11] 。夜间低氧血症由于呼吸暂停事件刺激颈动脉体，引起反射交感神经刺激，进而导致神经源性高血压 [13] 。夜间儿茶酚胺升高会增加心率和血压，并破坏睡眠时的生理血压降低(下降) [15] 。呼吸暂停时肺膨胀不足也会增加交感神经张力，即使在无缺氧的情况下，交感神经张力也会持续一整天 [16] 。此外，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者血管紧张素II和醛固酮水平也有所升高 [17] 。在OSAHS患者中，高血压的患病率估计在30%~70%之间，并随着疾病严重程度的增加而增加。相反，高血压患者OSAHS的患病率在30%~50%之间 [18] 。

2) 冠心病(Coronary Artery Disease)：在一项大样本人群调查中，OSAHS患者的冠心病患病率远高于非OSAHS患者 [19] ，同时易合并高血压和发生心律失常，尤其是房颤。越来越多的证据表明OSAHS与CAD的发展和进展有关。这两种情况之间的病理生理关系复杂，包括内皮功能障碍、氧化应激、全身炎症、血栓形成、心肌供氧减少以及心率和心脏后负荷变化引起的氧需求量增加 [20] 。

3) 肺动脉高压(Pulmonary Hypertension)：在OSAHS中，肺动脉高压(PH)主要由左心功能障碍引起，射血分数保留或降低 [21] 。然而，间歇性缺氧可能通过其他机制促进PH的发生，包括红细胞增多症、氧化应激增加、内皮素-1过表达和一氧化氮合酶抑制 [21] 。PH在OSAHS中的患病率为17%~53% [22] 。这种差异可能是由不同研究中纳入的不同患者群体、用于评估和定义PH值的不同方法以及混杂因素(如肥胖和并发的心肺疾病)所解释的 [22] 。

4) 外周血管疾病(Peripheral Arterial Disease)：在阻塞性睡眠呼吸暂停综合征中，间歇性夜间缺氧、慢性炎症、氧化应激增加和高血压有助于PAD的发生 [23] 。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征常见于外周动脉疾病患者，不同研究的患病率不同。在一项59例PAD患者经皮腔内血管成形术的研究中，OSAHS发生率为81.4%，而AHI与PAD严重程度相关(p = 0.042) [24] 。同样，在另一项包括91例PAD患者的研究中，OSAHS患病率为78%，AHI也与PAD严重程度相关(p = 0.047) [25] 。

5) 卒中(Stroke)：已提出了导致阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者卒中风险增加的多种潜在机制，阻塞性睡眠呼吸暂停引起的间歇性缺氧相关的脑氧合变化对缺血病变边缘的半暗区尤其有害，并可能导致不良预后 [26] 。在呼吸暂停期间，颅内压升高，导致脑血流减少，从而促进缺血。在每个呼吸暂停事件中，脑血流速度和平均动脉压最初升高，并在呼吸暂停终止后恢复到低于基线的值。颅内压最终恢复正常，但再次出现呼吸暂停时，动脉压保持不变，脑血流速度持续下降。这种情况，再加上夜间缺氧，可能会增加睡眠时中风的风险。此外，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者在睡眠和清醒时表现为大脑自动调节受损，导致对血压波动的反应延迟，从而增加了呼吸暂停事件时脑缺血的风险。

3. 重叠综合征对心血管的影响

慢性阻塞性肺病(COPD)和阻塞性睡眠呼吸暂停(OSAHS)是常见的慢性呼吸系统疾病，分别影响约10%的40岁及以上的成年人。OSAHS和COPD同时发生，称为重叠综合征(Overlap syndrome, OS) [27] 。COPD或阻塞性睡眠呼吸暂停(OSAHS)在普通人群中的发病率是较高还是相近，仍存在争议，这也取决于每种疾病的定义：COPD在OSAHS患者中的患病率为8%~16% [28] ，OSAHS在COPD患者中的患病率为5%~65% [29] [30] 。

虽然COPD和OSAHS可能偶然并存，但两者之间存在看似合理的病理生理机制联系 [31] 。在COPD患者中，吸烟和外周水肿口侧移位可能损害上呼吸道，易诱发OSAHS [31] 。慢性阻塞性肺病高碳酸血症和低氧血症引起的异常睡眠通气反应会夸大气体交换异常，从而加重阻塞性呼吸暂停相关的呼吸事件。这些影响反过来可能导致重叠综合征患者夜间氧饱和度下降和白天高碳酸血症。同时患有COPD和OSA的个体也被认为具有更大的心血管疾病风险，因为协同致病效应，包括氧化应激、全身炎症、血管内皮功能障碍和加速动脉粥样硬化。为了支持这一观点，研究报告了与重叠综合征相关的心血管和死亡风险高于单独的每种情况 [32] 。然而，这些条件结合是否对心血管事件有协同效应仍不清楚。

在台湾，Hang等 [33] 进行了一项全国性电话调查，通过柏林问卷评估OSAHS的风险。在有COPD症状的患者中，有OSAHS风险的患者BMI增加(p < 0.001)，高血压、CVD (p < 0.001)和糖尿病患病率增加(p < 0.001)。高血压和/或CVD被确定为COPD中阻塞性睡眠呼吸暂停综合征风险的独立预测因子(OR: 13.704, 95% CI: 5.47~34.33, p < 0.001) [33] 。

在最近一项有10,149名参与者、中位随访时间超过9.4年的大型前瞻性队列研究中，为了研究心血管发病率和死亡率的预测因素，COPD、OSAHS和OS患者被分为4组：AHI > 30/h伴COPD、AHI > 30/h无COPD、AHI ≤ 30/h伴COPD和AHI ≤ 30/h无COPD。主要转归是由于心肌梗死、中风、心力衰竭、心脏血管重建术或全因死亡率而住院的综合结果。与重度OSAHS (AHI > 30/h)和COPD (HR = 1.53, 95% CI: 1.27~1.84)患者相比，夜间缺氧 ≥ 10分钟且SpO₂ < 90%的患者心血管结局风险增加(HR: 1.91, 95% CI: 1.60~2.28)。COPD和严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(AHI > 30/h)患者仍未接受治疗，其风险最高(HR: 2.01, 95% CI: 1.55~2.62)。

3.1. 直接心血管评价

在OS中评价CAD、卒中和PAD的数据很少。大多数人指出心血管疾病的发病率普遍增加。

1) 肺动脉高压：OS患者常发生肺动脉高压。当PH出现在COPD或OSAHS时，应提示筛查其他伴随性疾病。根据一份关于COPD诊断和管理的意见书，肺动脉高压常见于伴有OSAHS和COPD [34] 的患者。在阻塞性睡眠呼吸暂停综合征中，肺动脉高压与日间低氧血症和/或高碳酸血症以及低FEV1有关。有证据表明，肺动脉高压的发生与夜间和白天的低氧、高碳酸血症以及气流阻塞的严重程度有关，与OSAHS的严重程度关系不大，OSAHS通常较轻。

Chaouat等将265例患者分为OSAHS (n = 235)和OS (n = 30)。OS患者均为男性，年龄大于OSAHS患者(58 ± 9岁vs 53 ± 10岁，p = 0.01)，但BMI相似。与OSAHS患者相比，OS患者的PaO₂和PaCO₂水平下降。与OSAHS患者相比，OS患者的肺动脉高压发生率更高(42% vs 13%; p < 0.001)。

Hawrylkiewicz等评估了67例OSAHS患者和17例OS患者的肺血流动力学。后者年龄较大，肺功能较差，动脉血气较差，肺动脉高压较前者频发。一项更详细的研究通过心脏磁共振成像(MRI)评估了7例OS患者和11例COPD患者的右心室质量和重构。两组的气流阻塞严重程度(p = 0.4)、恶性通货膨胀程度(p = 0.6)和吸烟情况(p = 0.1)相似。OS患者表现为右心室质量指数增加(19 ± 6 vs 11 ± 6 g/m², p = 0.02)，右心室重构指数受损(p = 0.02)，右心室心输出量受损(p = 0.007)。

2) 动脉硬化：这是心血管发病率和死亡率的一个强有力的预测因子，与CAD和卒中相关。通过测量颈动脉和股动脉之间的主动脉脉波速度(PWV)，可以很容易地测量出脉搏波速度。Shiina等通过测量肱–踝关节脉搏波速度(baPWV)对461例OSAHS患者和63例OS患者进行了动脉硬化检查。即使在校正混杂因素后，OS患者baPWV仍明显高于OSAHS患者(17.2 vs. 14.1 m/s, p < 0.01)。气流梗阻的严重程度与baPWV相关，表明COPD是OSAHS患者动脉硬化加重的主要因素。

3) 交感神经活动增强：这可能是调节心血管功能障碍的一种适应性机制，导致全身和肺血管收缩，静脉张力增强，最终影响血管重构。Taranto-Montemurro等 [35] 利用心率变异性(HRV)分析了OSAHS (n = 24)、COPD (n = 16)和OS (n = 14)患者的心交感流出。HRV表示为高频功率(HF)、低频功率(LF)及其比值(LF/HF)。在重叠综合征患者中，OS患者较COPD和OSAHS表现出更高的LF功率和更低的HF功率(p < 0.05)，较OSAHS和COPD表现出更高的LF/HF比值(p = 0.002) (p < 0.001)，提示交感神经活动增加 [35] 。

4) 心房颤动(AF)：这是最常见的心律失常，增加卒中和PAD的风险 [36] 。Ganga等前瞻性研究了65岁以上无房颤病史、因睡眠呼吸障碍转诊的受试者。OSAHS (n = 60)、COPD (n = 416)、OS (n = 28)及无OSAHS (n = 2369)。2年后，与OSAHS和COPD组相比，OS组中新发AF的发生率更高(21% vs. 6%和10%；p < 0.05)。在调整混杂因素(心脏病、慢性肾病和高血压)后，OS仍然是新发AF的重要因素(OR: 3.66, 95% CI: 1.056~6.860, p = 0.007)。

3.2. 间接心血管疾病评估

1) 微量白蛋白尿：这是公认的心血管发病率和死亡率的标志，与传统的危险因素无关。Matsumoto等对248例OSAHS患者、4例COPD患者、28例OS患者和64例对照组进行了研究。微量白蛋白尿的定义是尿白蛋白与尿肌酐的比值，男性为20~299 mg/g，女性为30~299 mg/g。与对照组和OSAHS患者相比，OS患者表现出更频繁的微白蛋白尿(分别为32.1%、3.1%和12.9%；p = 0.0006)。在多因素分析中，OS与尿微量白蛋白尿的相关性独立于年龄和BMI (OR: 2.61, 95% CI: 1.026.38, p = 0.047)，即使在调整混杂因素(吸烟、糖尿病、高血压、血脂异常、动脉PO₂和肾小球滤过率)后，也存在一种趋势(OR: 2.54)。95% CI: 0.93~6.72, p = 0.070)。63例患者(59例OSAHS，4例OS)接受CPAP (Continuous Positive Airway Pressure)治疗后尿微量白蛋白尿得到改善，但仅适用于那些接受CPAP治疗的患者(平均使用 > 4小时/夜)。

2) 血小板活化：这被认为是动脉粥样硬化的一个致病因素。最近，Archongeorgis等 [37] 研究了79例OS患者、324例OSAHS患者和82例对照组血小板活性增加的标志血小板平均体积(MPV)和血小板分布宽度(PDW)。与OSAHS患者(p = 0.002)和对照组(p < 0.001)相比，前者的MPV增加。此外，与OS (p = 0.008)和OSAHS患者(n = 0.007)相比，对照组患者的PDW降低。OS和OSAHS患者的PDW无差异(p = 0.325) [37] 。

3) 中性粒细胞：这些现在被认为与CVD的发展有关 [38] 。与COPD患者相比，使用CPAP治疗OSAHS的OS患者外周血中性粒细胞增加 [39] 。这对有依从性(p = 0.03)和无依从性(p = 0.005)的CPAP治疗患者都适用。

3.3. OS患者的死亡风险

与普通人群相比，COPD、OSAHS和OS患者的全因死亡率风险更高。即使是短暂的呼吸事件也与通气不稳定增加和自主神经系统反应增强有关 [40] 。关于OSAHS和COPD共存是否比单独存在更高的死亡可能性，存在不同的信息。多数研究证实OS的全因死亡率高于OSAHS，但OS和COPD患者的死亡风险相当 [41] [42] [43] 。随访1年，OS患者的死亡率为21.5%，单纯COPD患者的死亡率为7%，单纯OSAHS患者的死亡率为10.1%。此外，高血压、肺血栓栓塞和心力衰竭被确定为全因死亡率 [44] 的独立预测因子。OS患者死亡的另一个独立危险因素是(Atrial Fibrillation, AF) [45] 。随后的研究集中在评估CPAP治疗对死亡结局的影响。他们表明，与单纯COPD患者相比，接受CPAP治疗的OS患者生存率有所提高，而死亡风险没有增加。在另一项针对一群患有阻塞性睡眠呼吸暂停(OSAHS)的退伍军人的研究中，他们没有接受CPAP治疗，平均死亡风险比接受治疗的退伍军人高1.34倍。在OSAHS患者中，不坚持CPAP治疗的患者，其平均校正后的死亡风险比至少70%的夜间使用CPAP治疗的患者高1.78倍 [46] 。综上所述，在OS患者中，较高的死亡率与呼吸问题如AF、较高的AHI、较低的CPAP使用 [47] 时间显著相关，但也与心血管问题如高血压、肺血栓栓塞、心力衰竭、房颤等相关。因此，监测肺循环和肺功能，确保CPAP治疗的良好依从性是非常重要的。

3.4. OS患者的治疗

OS患者对OSAHS的治疗取决于患者本身、病情的严重程度，以及是否存在心血管、代谢疾病等共病。慢性阻塞性肺病应得到最佳治疗；然而，这对睡眠质量的影响并不大。对于没有意义的合并症(包括COPD)的患者，美国睡眠医学会(AASM, American Academy of Sleep Medicine)建议作为OSAHS治疗1) 使用在家或实验室中使用自动调节正气道压滴定法启动正气道压，以及2) 使用自动调节正气道压或CPAP进行持续治疗 [48] 。目前在OS患者中，COPD GOLD期1，气道正压可由自动调节气道正压或实验室滴定启动。使用自动调节或CPAP。尚无关于2~4期GOLD的OS患者，非高碳酸性COPD是否应作为OSAHS患者或采用与COPD存在相关的特定治疗方法的指南。已经提出了几个研究重点 [49] [50] ，包括随机、前瞻性比较气道正压治疗，包括双水平、CPAP或其他模式。

CPAP给药可能有短期和长期效果。短期效果包括抑制呼吸暂停和低呼吸等异常呼吸事件，上呼吸道狭窄，呼气末肺容量增加。长期的影响，如日间PaCO₂的降低，可能是对CPAP使用的通气适应的结果，通气驱动的重置需要数周或数月才能出现。即使考虑到各种研究偏差，在OS患者中，与无特定OSAHS治疗相比，CPAP治疗与更好的睡眠质量、改善日间动脉血气状态、降低死亡率和COPD相关住院率有关 [51] [52] 。在OS患者中，无创通气(Non-invasive ventilation, NIV)的设置，如双水平气道正压通气和三水平气道正压通气，应适应OSAHS的存在 [53] [54] 。

4. 结语与展望

截止到目前为止，COPD、OSAHS以及OS三种疾病之间对心血管的相互作用机制还不十分清楚，需要进一步扩大研究数量及更新研究方法，COPD的诊断及OSAHS的诊断标准已经明确，但对于OS的诊断以及分型分期，目前还没有一个具体的统一标准，需要进一步更加详实具体的研究，对OS患者实行CPAP等治疗，目前治疗的标准操作及效果上还存在争议，需要今后更大规模以及更加严谨、准确的研究对比。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。