儿童社区获得性肺炎死亡风险评估量表Meta分析

Meta-Analysis of Prognostic Scales to Estimate the Mortality of Community-Acquired Pneumonia in Children

摘要: 系统评价儿童肺炎死亡危险因素，检验现有肺炎患儿死亡风险量表指标合理性，为儿童肺炎死亡预测模型优化提供参考。检索Web of Science、Embase、PubMed、Cochrane、万方及中国知网数据库建库至2023年2月27日有关儿童肺炎死亡危险因素的研究，采用RevMan5.4软件进行Meta分析。纳入29篇研究，共68707例患者，结果显示：在RISC评分中低氧血症、营养不良及PERCH评分中年龄 < 1岁、无应答、低氧血症、营养不良被证明与死亡有关；Florin模型、PCIS中指标未被验证与死亡相关；儿童版PIRO量表中伴随疾病、缺氧、多叶肺炎被证明与死亡有关。目前用于评估儿童CAP死亡风险的量表中，部分指标被验证与不良预后相关。现有风险量表仍需进一步外部验证，以得到更具适用、实用、准确性的预测模型，为临床决策提供参考。

Abstract: Systematically evaluate the risk factors for death and validate the rationality of indexes of existing prognostic scales for mortality in children with Community-acquired Pneumonia to provide a reference for the optimization of prognostic models in children with CAP. Web of Science, Embase, PubMed, The Cochrane Library, Wanfang database, and CNKI database were electronically searched to collect studies related to risk factors for death in children with CAP from the inception to February 27th, 2023, a meta-analysis was performed using Review Manager 5.4 software. A total of 29 studies involving 68707 patients were included. The Meta-analysis shows: Hypoxemia and malnutrition in RISC score were associated with increased risk factors of death among children with CAP. In PERCH score, age younger than 1 year, Unresponsiveness, hypoxemia and malnutrition were associated with increased risk factors of death. Indexes in Florin’s model and PCIS were not validated to be associated with death. Comorbidity, hypoxia and multilobar pneumonia in the modified PIRO scale in children with CAP were associated with death. Some indexes of existing scales used to assess the risk of death among children with CAP have been validated to be associated with poor prognosis. Further external validation of existing Prognostic scales is still needed to obtain more applicable, practical, and accurate prediction models for clinical decision-making.

1. 引言

社区获得性肺炎(community-acquiredpneumonia, CAP)是1月至5岁儿童死亡的主要病因，占所有死亡人数的12.8% [1] ，因此通过儿童肺炎死亡的危险因素早期预判患儿死亡风险对患儿进行早期干预、治疗，利于减少儿童肺炎死亡率。目前已有文献报道了一系列肺炎死亡风险评估量表，包括RISC (Respiratory Index of Severity in Children)评分 [2] ，PERCH评分(Pneumonia Etiology Research for Child Health study score, PERCH score) [3] ，Florin模型 [4] ，小儿危重症评分(Pediatric Critical Illness Score, PCIS) [5] 及儿童版PIRO (acronym of predisposition, insult, response, and organ dysfunction)量表 [6] 。然而这些量表来源于不同国家和临床特征不一致的人群，所纳入的指标来自自身研究队列，缺乏外部推广的有效性验证。因此，本研究通过检索国内外与肺炎患儿死亡危险因素相关文献并进行Meta分析，与目前的死亡风险评估量表指标进行比对，以明确量表所纳入指标的合理性，为量表的优化和改良以及推广使用提供循证依据。

2. 资料与方法

2.1. 文献检索策略

本研究检索了Web of Science、Embase、PubMed、Cochrane、万方和中国知网数据库，搜索建库至2023年2月27日公开发表的文献。采用了自由词和主题词相结合的检索方式，检索词包括“儿童*”、“肺炎*”、“死亡”、“危险因素*”，见表1。

Table 1. Search strategy

表1. 检索策略

2.2. 纳入和排除标准

纳入的研究为18岁以下儿童CAP相关研究且研究报道了一个及以上的与CAP死亡相关的独立危险因素。CAP的诊断标准按照原始研究的诊断标准，独立危险因素的定义是根据原始研究中多变量逻辑回归分析的结果。研究类型包括：横断面研究、队列研究、病例对照研究。结局指标：死亡。

排除的研究为无儿童数据、缺乏死亡的结局指标或与其相关危险因素的比值比(odds ratio, OR)、meta分析或系统综述、病例报告、无法获取全文。

2.3. 文献筛查和数据提取

按照先阅读标题和摘要，然后阅读全文文章的筛选流程，并遵循PRISMA流程图规范 [7] ，使用标准化、预定义的电子数据表单提取数据。每项研究提取的数据包括：第一作者、发表年份、研究类型、国家、研究年份、纳入病人所在病房、病原、肺炎诊断标准、研究对象年龄，以及研究报道的死亡相关的危险因素通过logistic回归得到的OR值。

2.4. 文献质量评价

按照纳入的研究类型，使用美国卫生保健质量和研究机构(the U.S. Agency for Healthcare Research and Quality and Research’s, AHRQ)的质量评估工具评价横断面研究 [8] ，或使用纽卡斯尔–渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale, NOS)评估病例对照或者队列研究 [9] 。以上量表所评估得到的分数越大，表明研究质量越高。所有步骤由2位研究者独立完成，第三个研究者通过协商一致或仲裁解决审稿人之间的任何分歧。

2.5. 统计分析

本研究使用Review Manager v5.4 (Cochrane Collaboration)对纳入的研究进行meta分析。假设各研究间存在异质性，通过Review Manager建立随机效应模型 [10] ，使用I²统计量描述异质性大小 [11] 。对纳入研究报道的危险因素的OR值进行合并分析，并以OR和95%置信区间(confidence intervals, CIs)表示。

3. 结果

3.1. 文献检索流程及结果

通过数据库检索，检索出相关文献11,307篇，首先使用EndNote剔除重复文献2282篇，其次阅读文题或进一步阅读摘要排除不相关的文献8856篇，得到用于全文评估的文献169篇，按照纳入和排除标准排除140篇，最终纳入29篇研究，68,707例研究对象。筛选文献过程中如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选流程及结果见图1。

3.2. 纳入文献的基本信息及质量评价

20篇研究地在中国，回顾性队列研究21例，前瞻性队列研究7例，横断面研究1例(表2)。1例横断面研究使用AHRQ进行评价，得分为3分(表3(1))。对纳入的队列研究及病例对照研究采用纽卡斯尔–渥太华质量评估量表(NOS)进行质量评价，得分5分以上的研究有27篇(表3(2)，表3(3))。

3.3. Meta分析结果

与儿童社区获得性肺炎死亡相关危险因素共63项(图2)。Meta分析结果示：在RISC评分 [2] 中，低氧血症[OR (95% CI) = 11.47 (6.93, 18.99), P = 0.05]、年龄体重Z分数(营养不良) [OR (95% CI) = 3.39 (1.09, 10.55), P = 0.04]是肺炎患儿死亡的危险因素，胸壁凹陷、喘息、拒绝喂养未被该Meta分析验证为儿童肺炎死亡的危险因素或保护因素(表4(1))。

PERCH评分 [3] 中，年龄 < 1岁[OR (95% CI) = 4.33 (1.07, 17.59), P = 0.04]、无应答或/和深呼吸[OR (95% CI) = 3.20 (1.53, 6.70), P = 0.002]、低氧血症[OR (95% CI) = 11.47 (6.93, 18.99), P = 0.05]、体重身高Z分数(营养不良) [OR (95% CI) = 3.39 (1.09, 10.55), P = 0.04]被本Meta分析证实与儿童社区获得性肺炎死亡

Figure 1. Flowchart of study selection and result

图1. 文献筛选流程及结果

Table 2. Research included in meta-analysis

表2. 纳入研究的基本信息

Table 3. (1) Study quality assessed by AHRQ; (2) Cohort studies quality assessed by Newcastle-Ottawa Scale; (3) Case-control studies quality assessed by Newcastle-Ottawa Scale

表3. (1) AHRQ评价横断面研究质量；(2) NOS评价队列研究质量；(3) NOS评价对照研究质量

(1)

注：指标如下(1) 是否明确了资料的来源(调查，文献回顾)：(2) 是否列出了暴露组和非暴露组(病例和对照)的纳入及排除标准或参考以往的出版物？(3) 是否给出了鉴别患者的时间阶段？(4) 如果不是人群来源的话，研究对象是否连续？(5) 评价者的主观因素是否掩盖了研究对象其他方面情况？(6) 描述了任何为保证质量而进行的评估(如对主要结局指标的检测/再检测)；(7) 解释了排除分析的任何患者的理由；(8) 描述了如何评价和(或)控制混杂因素的措施；(9) 如果可能，解释了分析中是如何处理丢失数据的；(10) 总结了患者的应答率及数据收集的完整性；(11) 如果有随访，查明预期的患者不完整数据所占的百分比或随访结果。分别用“是”、“否”及“不清楚”作答，“是”计一分，“否”和“不清楚”均各计0分。

(2)

注：项目1：暴露队列的代表性：(a) 真正代表人群的平均值*；(b) 在一定程度上代表人群的平均值*；(c) 选定的用户组(如护士、志愿者)；(d) 对队列的来源没有描述；项目2：非暴露队列的选择：(a) 从与暴露队列相同的人群中抽取*；(b) 从不同来源中抽取；(c) 未描述非暴露队列的来源；项目3：暴露的确定：(a) 医疗记录(如手术记录)*；(b)结构化访谈*；(c) 书面自我报告；(d) 无描述；项目4：研究开始时未出现感兴趣结果的证明：(a) 是*；(b) 否；项目5：基于对最重要因素的设计或分析的队列可比性*；项目6：基于第二个重要因素的设计或分析的队列可比性*；项目7：结果评估：(a) 独立盲评估*；(b) 记录链接*；(c) 自我报告；(d) 无描述；项目8：随访时间是否足够长，结果是否出现：(a) 是*(为感兴趣的结果选择适当的随访时间)；(b) 否；项目9：队列随访的充分性：(a) 完整随访*；(b) 虽然有随访缺失，但不太可能引入偏倚(C)随访率小于____% (选择一个适当的%)以及没有描述那些丢失的随访(d) 没有陈述。*为“是”，计1分。

(3)

注：项目1：病例的定义是否充分：(a) 是，并有独立验证*；(b) 是，并有联动数据；(c) 没有说明；项目2：病例的代表性：(a) 连续收集且有代表性的数据*；(b) 存在潜在的选择偏倚或没有说明；项目3：对照的选择：(a) 社区对照*；(b) 医院对照；(c) 没有说明；项目4：对照的定义：(a) 没有疾病史(或未发生终点事件)*；(b) 没有说明来源；项目5-1：基于对最重要因素的设计或分析时考虑病例和对照的可比性*；项目5-2：基于其他重要因素的设计或分析时考虑了病例和对照的可比性*；项目6：暴露的确定：(a) 可靠的记录*；(b) 在盲法情况下，采用结构化调查获得*；(c) 在非盲情况下进行的调查；(d) 书面的自我报告或病例记录；(e) 无描述；项目7：病例和对照的暴露是否采用了相同的确定方法：(a) 是*；(b) 否；项目8：无应答率：(a) 两组的无应答相同*；(b) 无描述(C)两组的无应答率不同且没有说明原因。*为“是”，计1分。

Figure 2. Meta-analysis of risk factors for mortality of community-acquired pneumonia in children

图2. 儿童肺炎死亡危险因素的Meta分析

Table 4. (1) Meta-analysis of RISC score; (2) Meta-analysis of PERCH score; (3) Meta-analysis of Florin’s model; (4) Meta-analysis of PCIS; (5) Meta-analysis of the modified PIRO scale

表4. (1) RISC评分指标Meta分析；(2) PERCH评分指标的Meta分析；(3) Florin模型的Meta分析；(4) 小儿危重症评分(PCIS)指标Meta分析；(5) 儿童版PIRO量表指标Meta分析

(1)

(2)

(3)

(4)

(5)

的关联有统计学意义，而女性、咳嗽、呻吟未被证明是死亡的危险或保护因素(表4(2))。

Florin模型 [4] 中呼吸频率、血压、P/F、三凹征、毛细血管再充盈≥3秒、胸部影像学(肺不张、肺炎)、胸腔积液这些指标都未被本研究证实是肺炎患儿死亡的危险因素(表4(3))。

小儿危重症评分(Pediatric Critical Illness Score, PCIS) [5] 中心率、血压、呼吸频率、PaO₂、pH、血钠、血钾、肌酐、BUN、Hb、胃肠系统症状在本研究中未被证实为肺炎患儿死亡的危险因素(表4(4))。

儿童版PIRO量表 [6] 中，有伴随疾病、缺氧(SpO₂ < 90%) [OR (95% CI) = 11.47 (6.93, 18.99), P = 0.05]、多叶肺炎[OR (95% CI) = 11.47 (6.93, 18.99), P = 0.05]三项指标在本Meta分析中被验证与死亡有关，伴随疾病中营养不良[OR (95% CI) = 3.39 (1.09, 10.55), P = 0.04]、先天性心脏病[OR (95% CI) = 2.86 (1.70, 4.79)，P < 0.0001]被证实是肺炎患儿死亡的危险因素；年龄 < 6月、低血压、菌血症、复杂性肺炎、肾衰竭、肝衰竭、急性呼吸窘迫综合未被验证与儿童社区获得性肺炎死亡的关联有统计学意义(表4(5))。

4. 讨论

理想的肺炎患儿风险评估工具不应受到地域或者患病人群的限制，应具有广泛的适用性。本研究设计了全球文献检索策略并进行科学分析，模拟多中心研究，确定了与肺炎患儿死亡相关的危险因素，并与目前的肺炎患儿死亡风险量表的指标进行比对，检验量表纳入指标的合理性，为量表的优化和推广使用提供了参考。

儿童版PIRO量表和PERCH评分的指标均包含年龄，但年龄分层有所不同。儿童版PIRO量表中年龄小于6月龄未被meta分析验证与死亡相关。在一项纳入了80例肺炎患儿的研究中，对儿童版PIRO量表的指标进行了检验，未发现年龄小于6月龄与死亡的相关性 [12] 。这一结果可能与小于6月龄的婴儿自身免疫系统发育不成熟，对病原体存在“免疫耐受”和由于母传抗体存在能够抵御外界病原体相关 [13] [14] [15] 。PERCH评分纳入年龄小于1岁，被meta分析确定与死亡相关(OR = 4.33, 95% CI: 1.03~17.59)。研究报道，婴儿时期呼吸道菌群组成极易受到环境影响发生改变 [16] ，一些菌群，如流感嗜血杆菌和肺炎链球菌，在呼吸道的菌群比例增加，与重症感染密切相关 [17] 。

低氧血症作为呼吸道感染常见的并发症 [18] ，与死亡风险密切相关(OR = 11.47, 95% CI: 6.93~18.99)。儿童PIRO量表，PERCH评分和RISC评分均纳入SpO₂。SpO₂在临床实践中易被测量，符合量表及时性、准确性的要求。发绀作为低氧血症的临床指标之一 [19] ，在本研究中也同样被证实是肺炎患儿死亡的危险因素(OR = 2.35, 95% CI: 1.30, 4.25)。

RISC来源于南非4000多名下呼吸道感染儿童队列，用于识别死亡高风险儿童 [2] ，只有2/5个指标被验证与死亡相关。当它被应用于0~24个月龄肺炎患儿时，表现出较差的死亡风险辨别能力 [20] 。PERCH评分来源于7个低收入和中等收入国家的5岁以下肺炎患儿的数据，有4/8个指标被验证与死亡相关，但在一项研究中发现，PERCH评分显示出有限的死亡风险评估能力 [20] ，因此PERCH评分还需要更广泛的外部验证。

Florin模型目前缺乏外部验证，在本研究中没有指标被验证与死亡相关。氧合指数(P/F)指PaO₂ (动脉血氧分压)/FiO₂ (吸入氧浓度百分比)，当氧合指数小于300 mmHg则提示肺呼吸功能障碍，有研究发现SpO₂/FiO₂比值与PaO₂/FiO₂比值具有良好的相关性，因此在死亡预测模型中基于SpO₂的指标并不比基于动脉的血气分析差 [21] ，而SpO₂ < 90%被本研究验证与死亡有关。毛细血管再充盈时间是评价灌注不足的方法之一，而低灌注是许多危重疾病常见的、危及生命的病理生理表现 [22] ，不过目前其与肺炎患儿死亡之间有关联的研究较少，也有研究发现低血压是儿童肺炎死亡的危险因素 [23] ，但由于研究数量少，低血压未被本Meta分析证实与死亡有关。

PCIS，在ICU中被广泛使用判断死亡风险 [24] ，在本研究中没有指标被发现与死亡相关。PCIS纳入的指标在普通病房中并非常规测量，因此可能限制其被推广至普通住院病房使用。

儿童版PIRO量表，所包含的3/10个指标被验证与死亡相关。一项研究对儿童版PIRO量表进行了修改，在80例的肺炎患儿中发现修改后的量表判断死亡风险的能力显著(AUC = 0.919, 95% CI 0.836~0.968) [12] 。修改后的儿童版PIRO量表中纳入的两个实验室指标CRP > 0.5 mg/dl、PCT > 0.5 mg/dl都被本研究发现是肺炎患儿死亡的危险因素(OR = 2.62, 95% CI: 1.50, 4.60)、(OR = 2.32, 95% CI: 1.51, 3.58)。降钙素原(PCT)与感染和脓毒症的相关性好，与肺炎的严重程度呈正相关，初始PCT水平高且在治疗过程中持续升高或不降是预后不良的标志 [25] 。C-反应蛋白(CRP)是急性时相反应蛋白之一，其升高幅度与感染的程度呈正相关 [26] 。且PCT、CRP水平在临床实践中易获得，可作为预测儿童肺炎死亡结局有力的实验室指标。

血清白蛋白能维持血浆胶体有效渗透压，协调血管内皮的完整性，抗氧化和抗炎活性，维持酸碱平衡，参与多种内源性和外源性物质的转运、分配和代谢 [27] 。一篇Meta分析结果示血清白蛋白浓度每下降10 g/L，死亡率显著提高137%，发病率显著提高89%，重症监护病房和住院时间分别延长28%和71% [28] 。本研究也发现白蛋白 < 30 g/L的肺炎患儿死亡风险更高，血清白蛋白水平下降这一危险因素或许可与其他指标协同预测儿童肺炎死亡风险，为量表的进一步改良和优化提供参考。

本研究有一定的局限性。第一，部分危险因素相关文献少，各个危险因素之间存在复杂的交互关系，可能影响部分结果的全面性及准确性。第二，纳入的研究大多来源于中国，与目前国际上现有的风险评估量表的人群来源存在异质性，可能导致部分结果不一致性。第三，纳入的回顾性队列研究较多，但文献总体质量较高、样本量大，得出的结论可信度较高。

综上，现有的风险评估量表有一定的适用性，但也存在被改良和优化的潜力，需要进一步被不同地域、不同特征人群队列验证以推广使用。未来的队列应着眼于临床预测工具的开发、优化及验证，从而得到适用临床，高效简便，准确性高的量表，为临床决策提供参考。

基金项目

重庆市自然科学基金(cstc2019jcyj-msxmX0858)；重庆市人力资源和社会保障局留学人员回国创业创新支持计划(cx2019068)；重庆市教育委员会科学技术研究计划(KJQN202000431)；重庆市科卫联合医学科研项目(渝卫发[2020]65号-2020FYYX086)；国家重点研发计划(2022YFC2704900)；重庆医科大学未来医学青年创新团队支持计划。

参考文献

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。